Азтреонам + Авибактам (Aztreonam + Avibactam)

Механизм действия. Азтреонам связывается с пенициллин-связывающими белками (ПСБ), после чего ингибирует синтез пептидогликанов клеточной стенки бактерий, что приводит к лизису и гибели бактериальных клеток. Азтреонам обычно устойчив к гидролизу бета-лактамаз класса B (МБЛ). Авибактам является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Авибактам ингибирует бета-лактамазы классов A и C и некоторые ферменты класса D по классификации Амблера, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), KPC и OXA-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса B и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D.

Механизмы резистентности. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на автивность азтреонама и авибактама, включают бета-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать азтреонам, мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для азтреонама или авибактама и активное выведение (эффлюкс) азтреонама или авибактама.

Антибактериальная активность в сочетании с другими антибиотиками. Исследования комбинаций азтреонама и авибактама с амикацином, ципрофлоксацином, колистином, даптомицином, гентамицином, левофлоксацином, линезолидом, метронидазолом, тигециклином, тобрамицином и ванкомицином in vitro не продемонстрировали синергии или антагонизма.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерий. Критерии интерпретации минимальных подавляющих концентраций (МПК) при определении чувствительности были установлены Европейским комитетом по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам для азтреонама и авибактама и перечислены здесь: https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-medicinal-products-indicated-treatmentbacterial-infections-scientific-guideline#minimum-inhibitory-concentration-(mic)-breakpoints- (new)-section

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики. Было показано, что противомикробная активность азтреонама против специфических патогенов лучше всего коррелирует с относительным временем концентрации без препарата сверх минимальной подавляющей концентрации азтреонама и авибактама в интервале дозы (%fT > МПК азтреонама и авибактама). Показатель фармакокинетики/фармакодинамики авибактама представляет собой относительное время концентрации без препарата сверх пороговой концентрации в интервале дозы (%fT > CT).

Антибактериальная активность в отношении специфических патогенов. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что в отсутствие приобретенных механизмов резистентности чувствительностью к азтреонаму и авибактаму обладают указанные ниже патогены.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Комплекс Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Комплекс Enterobacter cloacae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Raoultella ornithinolytica
• Serratia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Данные исследований in vitro указывают на то, что следующие виды нечувствительны к азтреонаму и авибактаму:

• Acinetobacter spp.
• Аэробные грамположительные микроорганизмы
• Анаэробные микроорганизмы

Фармакокинетические параметры азтреонама и авибактама после однократного и многократного введения были аналогичны соответствующим значениям, определенным при отдельном введении азтреонама или авибактама. Связывание авибактама и азтреонама с белками плазмы человека не зависит от концентрации и является низким, приблизительно 8 % и 38 % соответственно. Азтреонам проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Проникновение азтреонама в жидкость эпителиальной выстилки легких (ЖЭВ) клинически не изучалось. Авибактам проникает в бронхиальную ЖЭВ человека в концентрации, составляющей около 30 % от концентрации в плазме крови, а его профиль зависимости концентрации от времени в ЖЭВ и плазме крови аналогичны. Авибактам проникает в подкожную ткань в месте кожной инфекции, достигая концентраций, приблизительно равных концентрациям препарата в несвязанном состоянии в плазме крови. Азтреонам ограниченно проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, в результате чего уровень азтреонама в спинномозговой жидкости (СМЖ) при отсутствии воспаления невысокий, однако при воспалении мозговых оболочек его концентрация в СМЖ увеличивается. Азтреонам не подвергается интенсивному метаболизму, около 10 % дозы выводится в виде этого метаболита. Метаболизм авибактама в препаратах печени человека (микросомах и гепатоцитах) не наблюдался. Основным связанным с лекарственным препаратом компонентом в плазме крови человека и моче обнаруживался авибактам в неизмененном виде после введения меченного [14C] авибактама. Период полувыведения (t½) азтреонама и авибактама при в/в введении составляет примерно 2–3 часа, при в/м введении абсорбция быстрая. T_max - 1 ч. Азтреонам выделяется почками с мочой. Радиоактивность мочи представлена неизмененным азтреонамом (около 65 % выводится в течение 8 часов), неактивным продуктом гидролиза β-лактамного кольца азтреонама (около 7 %) и неизвестными метаболитами (около 3 %). Примерно 12 % азтреонама выводится с фекалиями. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде. С калом выводится менее 0,25 % авибактама.

Лечение следующих инфекций:

• осложненные интраабдоминальные инфекции (оИАИ);
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (оИМВП), включая пиелонефрит.

Препарат Эмблавио также показан для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами у взрослых пациентов с ограниченными вариантами терапии

Повышенная чувствительность к азтреонаму; беременность; период лактации; детский возраст до 18 лет.

Хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, аллергические реакции на другие бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы), применять у пожилых пациентов с учетом состояния функции почек.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Исследования азтреонама или авибактама на животных не свидетельствуют о наличии негативного влияния на фертильность

Обычная доза составляет 1500 мг азтреонама и 500 мг авибактама (один флакон) каждые 6 часов. Первая доза препарата выше - 2000 мг азтреонама и 670 мг авибактама.

Часто

• Снижение количества эритроцитов.
• Изменение количества тромбоцитов.
• Спутанность сознания.
• Головокружение.
• Диарея.
• Тошнота или рвота.
• Боль в животе.
• Повышенный уровень печеночных ферментов.
• Сыпь.
• Воспаление вены.
• Воспаление вены с образованием в ней тромба.
• Боль или отечность в месте введения препарата в вену.
• Лихорадка.

Нечасто

• Увеличение количества эозинофилов и лейкоцитов.
• Бессонница.
• Энцефалопатия.
• Головная боль.
• Снижение чувствительности в полости рта (болевой, тактильной, температурной).
• Нарушение вкусового восприятия.
• Нарушение ритма сердца.
• Кровотечение.
• Пониженное артериальное давление.
• Покраснение кожи лица с ощущением жара («приливы»).
• Спазм бронхов, вызывающий затруднение дыхания.
• Желудочное кровотечение.
• Язвы в полости рта.
• Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, креатинина.
• Кожный зуд.
• Пурпурные пятна, крапивница, петехии.
• Чрезмерное потоотделение.
• Дискомфорт в грудной клетке.
• Слабость.

Редко

• Инфекции влагалища, в т.ч. грибковые.
• Панцитопения.
• Существенное снижение количества нейтрофилов.
• Увеличение времени кровотечения.
• Спонтанное образование кровоподтеков.
• Результат прямой или непрямой пробы Кумбса (антиглобулиновый тест) может оказаться положительным – то есть недостоверным.
• Судорожные приступы.
• Ощущения онемения, покалывания.
• Двоение в глазах.
• Ощущение вращения (вертиго).
• Шум в ушах.
• Одышка.
• Шумы при дыхании (свистящее дыхание).
• Чихание.
• Заложенность носа.
• Неприятный запах изо рта.
• Воспаление печени.
• Пожелтение кожи и глаз.
• Мышечная боль.
• Болезненная чувствительность молочных желез.
• Общее плохое самочувствие.

Неизвестно - исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно.

Суперинфекция (новая инфекция, которая возникает после лечения текущей). Внезапная боль в груди, которая может быть признаком потенциально серьезной аллергической реакции — синдрома Коуниса, отмечавшегося при применении других лекарственных препаратов этого же типа. В этом случае незамедлительно обратитесь к врачу или медсестре.

Характеризуется полиморфными (неспецифическими) проявлениями.

Лечение: симптоматическое, гемо- или перитонеальный диализ.

In vitro азтреонам и авибактам являются субстратами транспортера органических анионов (OAT1) и OAT3, которые могут способствовать их активному захвату из кровотока и, таким образом, их экскреции. Пробенецид (сильный ингибитор OAT) подавляет это поглощение на 56–70 % in vitro и, следовательно, при комбинированном применении, может влиять на выведение авибактама из организма. Клинические исследования взаимодействия азтреонама + [авибактама] и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять азтреонам + [авибактам] в комбинации с пробенецидом.

Азтреонам не метаболизируется изоферментами цитохрома P450. В исследованиях in vitro авибактам не продемонстрировал значимого ингибирования изоферментов цитохрома P450 и индукции изоферментов цитохрома P450 в клинически значимом диапазоне уровней воздействия. In vitro авибактам не ингибирует почечные или печеночные транспортные белки в клинически значимом диапазоне уровней воздействия, поэтому потенциал межлекарственных взаимодействий за счет этих механизмов считается низким.

C осторожностью: Нежелательные реакции (например, головокружение) могут незначительно повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.