Азитромицин (Azithromycin)

Азитромицин — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия из группы макролидов-азалидов. Механизм действия связан с подавлением синтеза белка микробной клетки: азитромицин связывается с 50S-субъединицей рибосомы, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Спектр активности. Азитромицин обладает активностью в отношении широкого круга грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

Пороговые значения МИК (мг/л):

Грамположительные аэробы (чувствительные в большинстве случаев): Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный); Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительный); Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные аэробы (чувствительные в большинстве случаев): Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Legionella pneumophila; Moraxella catarrhalis; Pasteurella multocida; Neisseria gonorrhoeae.

Анаэробы (чувствительные в большинстве случаев): Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Prevotella spp.; Porphyromonas spp.

Другие микроорганизмы (внутриклеточные и атипичные): Chlamydia trachomatis; Chlamydia pneumoniae; Chlamydia psittaci; Mycoplasma pneumoniae; Mycoplasma hominis; Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы, способные развить устойчивость: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-устойчивый).

Изначально устойчивые микроорганизмы: Enterococcus faecalis; Staphylococcus spp. (MRSA обладают высокой частотой приобретённой устойчивости к макролидам); грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину; Bacteroides fragilis.

Механизмы резистентности. Устойчивость к азитромицину обусловлена тремя основными механизмами: модификацией мишени (erm-ген, фенотип MLSB), инактивацией антибиотика и активным выведением (mef-ген, М-фенотип). Перекрёстная устойчивость с эритромицином и другими макролидами/линкозамидами характерна для S. pneumoniae, стрептококков группы A, Enterococcus spp. и S. aureus (включая MRSA) [10].

Применение при малярии не рекомендуется [3][4][5].

Всасывание. После приёма внутрь азитромицин хорошо всасывается и быстро распределяется в организме. После однократного приёма 500 мг биодоступность составляет 37% (вследствие эффекта «первого прохождения»); Cmax (0,4 мг/л) достигается через 2–3 ч. При внутривенном введении 500 мг в концентрации 1 мг/мл в течение 3 ч Cmax составляет 1,14 мкг/мл [1][6].

Распределение. Кажущийся объём распределения — 31,1 л/кг (при в/в введении — 32–33,3 л/кг). Связывание с белками плазмы обратно пропорционально концентрации и составляет 7–50%. Азитромицин легко проникает через мембраны клеток, транспортируется фагоцитами (нейтрофилами, макрофагами) к очагу инфекции, где высвобождается в присутствии бактерий. Концентрация в тканях и клетках в 10–50 раз превышает плазменную; в очаге инфекции — на 24–34% выше, чем в здоровых тканях. Терапевтическая концентрация сохраняется до 5–7 дней после последней дозы.

Биотрансформация. Азитромицин деметилируется в печени с утратой антибактериальной активности. Не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома P450 — фармакокинетические взаимодействия по механизму CYP450, характерные для эритромицина и других макролидов, для азитромицина не выявлены [1]–[9].

Выведение. Период полувыведения из плазмы — 35–50 ч; при в/в введении — 65–72 ч [1][6]. Из тканей период полувыведения значительно больше. Выводится преимущественно в неизменённом виде: 50% — кишечником (с жёлчью), 6–14% — почками. Клиренс из плазмы при в/в введении — 10,2–10,8 мл/мин/кг.

Особые группы пациентов. При нарушении функции почек (СКФ 10–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется; при СКФ < 10 мл/мин системная экспозиция возрастает на 33% — применять с осторожностью. При нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести (классы A–B по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; при тяжёлой степени (класс C) — противопоказан. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется; следует соблюдать осторожность из-за риска аритмий.

Офтальмологическая форма [10]. При инстилляции глазных капель азитромицин не определяется в плазме крови (предел обнаружения 0,0002 мкг/мл); системная экспозиция ничтожно мала.

• Гиперчувствительность к азитромицину.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью) (системные формы [1]–[9]).
• Одновременный приём эрготамина и дигидроэрготамина (системные формы [1]–[9]).
• Возраст до 18 лет (лиофилизат для инфузий [1][6]).
• Возраст до 12 лет и/или масса тела менее 45 кг (капсулы 250 мг [2]; капсулы 500 мг [8]; таблетки п/п/о 500 мг [9]).
• Возраст до 3 лет (таблетки п/п/о 125/250/500 мг [7]).
• Возраст до 6 мес (порошок для суспензии [3][5]; таблетки диспергируемые [4]).

• Миастения (системные формы [1]–[9]).
• Нарушение функции печени лёгкой и средней степени тяжести (классы A–B по Чайлд-Пью) (системные формы [1]–[9]).
• Терминальная почечная недостаточность (СКФ < 10 мл/мин) (системные формы [1]–[9]).
• Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT в анамнезе (системные формы [1]–[9]).
• Гипокалиемия или гипомагниемия (нарушения водно-электролитного баланса) (системные формы [1]–[9]).
• Клинически значимая брадикардия, аритмия или тяжёлая сердечная недостаточность (системные формы [1]–[9]).
• Пожилой возраст — в связи с риском аритмии типа «пируэт» (системные формы [1]–[9]).
• Одновременный приём антиаритмических препаратов класса IA (хинидин, прокаинамид), класса III (дофетилид, амиодарон, соталол), цизаприда, терфенадина, антипсихотических препаратов (пимозид), антидепрессантов (циталопрам), фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин) (системные формы [1]–[9]).
• Одновременный приём дигоксина, варфарина, циклоспорина (системные формы [1]–[9]).
• Одновременный приём гидроксихлорохина или хлорохина (тщательно взвесить соотношение пользы и риска; повышенный риск сердечно-сосудистых событий и смертности) (системные формы [1]–[9]).

Беременность. Применение системных форм азитромицина при беременности допустимо только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1]–[9]. Адекватные контролируемые исследования у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных тератогенности не выявлено. Применение глазных капель [10] при беременности допускается, поскольку системная экспозиция незначительна.

Лактация. Азитромицин проникает в грудное молоко. При применении системных форм [1]–[9] в период грудного вскармливания рекомендуется приостановить кормление грудью. При использовании глазных капель [10] доза, поступающая к новорождённому, крайне незначительна ввиду низкой системной доступности; применение в период грудного вскармливания допускается.

По данным исследований на животных, азитромицин не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок [10]. Данные клинических исследований влияния на фертильность у человека в источниках [1]–[9] отсутствуют. При применении глазных капель [10] ввиду ничтожной системной экспозиции какого-либо влияния на фертильность не ожидается.

Лиофилизат для инфузий [1][6] (взрослые и подростки ≥ 18 лет)

Внебольничная пневмония: 500 мг/сут внутривенно, с последующим переходом на пероральный приём; общая продолжительность курса 7–10 дней. ИВОМТ (эндометрит, сальпингит): 500 мг/сут в/в однократно, затем 250 мг/сут внутрь до общей продолжительности 7 дней.

Приготовление раствора: растворить 500 мг лиофилизата в 4,8 мл воды для инъекций, затем развести до конечной концентрации 1 мг/мл (в 500 мл) или 2 мг/мл (в 250 мл). Концентрацию 1 мг/мл вводить в течение 3 ч; концентрацию 2 мг/мл — в течение 1 ч. Болюсное и внутримышечное введение не допускается.

Капсулы 250 мг [2]; Капсулы 500 мг [8] (взрослые и дети ≥ 12 лет > 45 кг)

Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды, 1 раз в сутки.

Инфекции ВДП/НДП/ЛОР-органов/кожи: 500 мг × 3 дня (курсовая доза 1,5 г). Акне вульгарис: 500 мг × 3 дня, затем 500 мг 1 раз/нед × 9 нед (курсовая доза 6,0 г); первую еженедельную дозу принять на 8-й день. Болезнь Лайма: 1-й день — 1000 мг, 2–5-й дни — по 500 мг (курсовая доза 3,0 г). Хламидийный уретрит/цервицит: 1000 мг однократно.

Порошок для суспензии 200 мг/5 мл [3]; Порошок для суспензии 100 мг/5 мл [5] (дети 6 мес – 12 лет)

Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды, 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 500 мг.

Инфекции ВДП/НДП/кожи: 10 мг/кг/сут × 3 дня (курсовая доза 30 мг/кг). Болезнь Лайма: 20 мг/кг в 1-й день, 10 мг/кг в дни 2–5.

Таблетки п/п/о 125/250/500 мг [7] (взрослые и дети ≥ 12 лет > 45 кг; дети 3–12 лет < 45 кг — только форма 125 мг)

Внутрь, не разжёвывая, за 1 ч до или через 2 ч после еды, 1 раз в сутки.

Взрослые и дети ≥ 12 лет (> 45 кг): дозирование как для капсул (см. выше).

Дети 3–12 лет (масса тела 18–44 кг) — таблетки 125 мг: инфекции ВДП/НДП/кожи — 10 мг/кг/сут × 3 дня; фарингит/тонзиллит (S. pyogenes) — 20 мг/кг/сут × 3 дня; болезнь Лайма — 20 мг/кг в 1-й день, 10 мг/кг в дни 2–5. Дозировка по массе тела: 18–30 кг — 2 табл. (250 мг); 31–44 кг — 3 табл. (375 мг). Таблетки 250 мг и 500 мг детям < 45 кг не применять.

Таблетки диспергируемые [4] (взрослые и дети ≥ 12 лет ≥ 45 кг; дети 6 мес – < 12 лет < 45 кг)

Взрослые и дети ≥ 12 лет (≥ 45 кг): внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды; дозирование как для капсул. Дети 6 мес – < 12 лет (< 45 кг): 10 мг/кг/сут × 3 дня; таблетку суспендировать в воде.

Таблетки п/п/о 500 мг [9] (взрослые и дети ≥ 12 лет > 45 кг)

Дозирование как для капсул 500 мг.

Капли глазные [10] (взрослые и дети с рождения)

Местно: по 1 капле в конъюнктивальный мешок поражённого глаза 2 раза в сутки (утром и вечером) × 3 дня. При совместном применении с другими глазными каплями — закапывать последней, через 15 мин после другого препарата.

Особые режимы дозирования. СКФ 10–80 мл/мин: коррекция дозы не требуется. СКФ < 10 мл/мин: применять с осторожностью. Нарушение функции печени лёгкой/средней степени (классы A–B): коррекция не требуется; класс C: противопоказано. Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется; осторожность из-за риска аритмий.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, временная потеря слуха [1]–[9].

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) — ПРОТИВОПОКАЗАНО. [1]–[9]. Данных о прямом фармакокинетическом взаимодействии у азитромицина нет, однако комбинация недопустима вследствие риска эрготизма: периферический вазоспазм, ишемия конечностей, цианоз, гангрена; возможны поражение ЦНС — судороги, психоз. Рекомендация: совместное применение противопоказано; не назначать одновременно ни в одной из системных лекарственных форм [1]–[9].

Антациды. Антацидные препараты не влияют на биодоступность (AUC) азитромицина, однако снижают Cmax на 30%. Рекомендация: принимать пероральные формы азитромицина не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после антацидов [1]–[9].

Субстраты Р-гликопротеина — дигоксин. Азитромицин ингибирует кишечный Р-гликопротеин и повышает всасывание субстратов этого транспортёра. При совместном применении возможно клинически значимое повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови (дигоксин — препарат с узким терапевтическим индексом), что может привести к дигиталисной интоксикации: брадикардия, AV-блокада, желудочковые аритмии. Рекомендация: мониторинг концентрации дигоксина в плазме и ЭКГв период совместного применения и после отмены азитромицина [1]–[9].

Субстраты Р-гликопротеина — колхицин. Тот же механизм (ингибирование кишечного P-gp): возможно повышение концентрации колхицина с риском токсических эффектов (миопатия, нейротоксичность, угнетение кроветворения). Рекомендация: соблюдать осторожность; наблюдение за признаками токсичности колхицина — мышечная слабость, боли, неврологические симптомы, изменения клинического анализа крови [1]–[9].

Антикоагулянты непрямого действия — производные кумарина. В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы варфарина. Однако в постмаркетинговый период сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта (причинная связь не установлена). Предположительно — подавление кишечной микрофлоры, синтезирующей витамин K; причинная связь не подтверждена. Риск кровотечений. Рекомендация: частый мониторинг МНО и протромбинового времени в период совместного применения и после отмены азитромицина; при значимом увеличении МНО — коррекция дозы антикоагулянта [1]–[9].

Циклоспорин. Азитромицин (500 мг/сут × 3 дня) достоверно повышал Cmax и AUC₀₋₅ циклоспорина. Рекомендация: при необходимости совместного применения — мониторинг концентрации циклоспорина и коррекция его дозы [1]–[9].

Гидроксихлорохин и хлорохин. Наблюдательные данные показали повышенный риск сердечно-сосудистых событий и смертности при совместном применении с азитромицином у пациентов с ревматоидным артритом. Рекомендация: перед назначением азитромицина пациентам, получающим хлорохин или гидроксихлорохин, тщательно взвесить соотношение польза/риск; при наличии показаний — мониторинг ЭКГ [1]–[9].

Статины — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение с аторвастатином не вызывало изменения его плазменных концентраций по данным фармакокинетических исследований. Однако в постмаркетинговый период получены единичные сообщения о рабдомиолизе. Рекомендация: при совместном применении с любым статином — клиническое наблюдение; при появлении мышечных болей, слабости или потемнения мочи — прекратить оба препарата и определить КФК [1]–[9].

Зидовудин. Азитромицин не влияет на фармакокинетику зидовудина или его глюкуронидного метаболита, однако увеличивает концентрацию фосфорилированного зидовудина (клинически активного метаболита) в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение не установлено. Рекомендация: применять с осторожностью; клиническое наблюдение; специальной коррекции дозы не требуется [1]–[9].

Нелфинавир. Нелфинавир (750 мг 3 раза/сут) повышал равновесные концентрации азитромицина. Клинически значимых нежелательных эффектов не наблюдалось; коррекции дозы азитромицина не требуется. Рекомендация: мониторинг нежелательных реакций азитромицина — особенно со стороны сердца (удлинение интервала QT) и желудочно-кишечного тракта [1]–[9].

Рифабутин. Совместное применение не влияло на концентрации обоих препаратов в отдельности, однако при сочетании иногда наблюдалась нейтропения (причинно-следственная связь не установлена). Рекомендация: контроль клинического анализа крови в период совместного применения [1]–[9].

Терфенадин. Конкретных фармакокинетических данных о взаимодействии не получено, однако совместное применение терфенадина с макролидами ассоциировалось со случаями аритмии и удлинения QT. Рекомендация: избегать совместного применения. При вынужденном назначении — мониторинг ЭКГ (интервал QT) до начала и в ходе терапии [1]–[9].

Взаимодействия без клинической значимости (по данным источников [1]–[9]): цетиризин, диданозин, карбамазепин, циметидин (при применении за 2 ч до азитромицина), эфавиренз, флуконазол, индинавир, метилпреднизолон, силденафил, триазолам/мидазолам, триметоприм/сульфаметоксазол, теофиллин — фармакокинетического взаимодействия, требующего коррекции дозы, не выявлено.

Капли глазные [10]: ввиду отсутствия определяемых концентраций азитромицина в плазме взаимодействие с системными препаратами не ожидается. При одновременном применении других офтальмологических препаратов — закапывать последней, через 15 мин.

Удлинение интервала QT и кардиоваскулярный риск. При лечении азитромицином наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT с повышением риска сердечных аритмий, в том числе аритмии типа «пируэт». Некоторые наблюдательные исследования показали примерно двукратное увеличение краткосрочного риска внезапной сердечно-сосудистой смерти; риск особенно высок в первые 5 дней применения. Перед назначением пациентам с анамнестическим риском удлинения QT рекомендуется ЭКГ. Соблюдать осторожность при наличии проаритмогенных факторов: врождённое или приобретённое удлинение QT, гипокалиемия, гипомагниемия, клинически значимая брадикардия, тяжёлая сердечная недостаточность, одновременный приём QT-удлиняющих средств (антиаритмики IA/III, цизаприд, пимозид, циталопрам, моксифлоксацин, левофлоксацин и др.). Пожилые пациенты относятся к группе повышенного риска [1]–[9].

Нарушение функции печени. Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжёлой печёночной недостаточности. При появлении симптомов (нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печёночная энцефалопатия) — немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени [1]–[9].

Нарушение функции почек. При СКФ < 10 мл/мин системная экспозиция возрастает на 33%; применять с осторожностью под контролем функции почек [1]–[9].

Миастения. Азитромицин может провоцировать миастенический синдром или вызывать обострение миастении [1]–[9].

Аллергические реакции. Как и другие макролиды, азитромицин может вызывать серьёзные аллергические реакции: ангионевротический отёк, анафилаксию (редко с летальным исходом), ОГЭП, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром. Некоторые реакции приобретают рецидивирующий характер. После отмены симптоматической терапии возможно возобновление аллергических симптомов [1]–[9].

Псевдомембранозный колит. При длительном применении возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile. Необходимо принимать во внимание этот диагноз при диарее как во время терапии, так и в течение 2 мес после её окончания. Антиперистальтические препараты противопоказаны [1]–[9].

Суперинфекции. При длительном применении регулярно обследовать пациентов на наличие нечувствительных микроорганизмов и признаки суперинфекций (в том числе грибковых) [1]–[9].

Продолжительность курса. Не применять более длительными курсами, чем предусмотрено режимом дозирования. Пропущенную дозу принять как можно скорее, последующие — с интервалом 24 ч [1]–[9].

Капли глазные [10]. Нельзя вводить в виде инъекций (в т. ч. периокулярных и интраокулярных) или проглатывать. Не продолжать закапывание после завершения трёхдневного курса. Пациентам с бактериальным конъюнктивитом не носить контактные линзы.

При развитии нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, обморок, судороги) и органа зрения следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания [1]–[9]. После применения глазных капель возможно преходящее затуманивание зрения; управление транспортными средствами до восстановления зрения не рекомендуется [10].