Азитромицин (Azithromycin)

Антибиотик из группы макролидов, азалидов. Механизм действия: связывание с 50S субъединицей рибосомы бактериальной клетки и подавление транслоказы пептидила, что приводит к угнетению синтеза белка. Действие бактериостатическое; бактерицидное - при создании высоких концентраций.

Азитромицин активен в отношении широкого спектра микроорганизмов. К чувствительным относятся:

• грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные), Streptococcus pyogenes;
• грамотрицательные аэробы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida;
• анаэробы: Clostridium perfringens;
• "атипичные" возбудители: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila.

Природная или приобретенная устойчивость к макролидам может снижать эффективность препарата. При наличии вспышек инфекции и неэффективности эмпирической терапии необходимо учитывать локальные данные чувствительности.

Сердечно-сосудистая система. Азитромицин удлиняет интервал QT на ЭКГ. Это связано с блокадой калиевых каналов, ответственных за реполяризацию желудочков. Удлинение QT повышает риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" (Torsades de Pointes). Риск возрастает при врожденном синдроме удлиненного QT, гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и одновременном приеме других препаратов, удлиняющих QT.

Желудочно-кишечный тракт. Азитромицин оказывает прокинетическое действие на гладкую мускулатуру ЖКТ (мотилиновый эффект), ускоряя эвакуацию содержимого желудка. Это объясняет часто встречающиеся нежелательные реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, боль в животе, диарея), а также потенциальную клиническую ценность при гастропарезе (применение вне официально утверждённых показаний).

Иммунная система. В субингибиторных концентрациях азитромицин проявляет противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства: подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), усиливает апоптоз нейтрофилов, нарушает образование биопленок. Клиническое значение этих эффектов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей является предметом исследований.

Орган слуха. Азитромицин обладает ототоксическим потенциалом. Возможно развитие нарушений слуха, ощущения заложенности ушей, шума в ушах, вплоть до глухоты (обычно обратимой после отмены). Ототоксичность чаще проявляется при длительных и/или высокодозных режимах, а также при нарушении почечной функции.

Орган зрения (только для офтальмологической формы). Местное применение глазных капель с азитромицином обеспечивает высокие концентрации действующего вещества в тканях глаза при минимальной системной абсорбции. Действие бактериостатическое в отношении основных возбудителей бактериальных инфекций глаз.

Печень. При системном применении азитромицин потенциально гепатотоксичен. Описаны случаи холестатической желтухи, фульминантного гепатита, печеночного некроза и печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Всасывание

После приема внутрь азитромицин быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет около 37-38%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) после однократного приема 500 мг внутрь достигается в среднем через 2-3 часа. Пища не влияет на биодоступность капсул, но может изменять скорость всасывания. Для суспензии - при приеме с пищей C_max может снижаться, поэтому суспензию принимают натощак (за 1 час до или через 2 часа после еды) [6, 7].

Распределение

Азитромицин интенсивно распределяется в тканях; объем распределения составляет 31 л/кг. Концентрации в тканях и клетках (в том числе фагоцитах, фибробластах, лейкоцитах) значительно превышают концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы - обратно пропорционально концентрации препарата: при 0,02 мкг/мл - 51%, при 2 мкг/мл - 7%. Проникает в большинство тканей и органов; в спинномозговую жидкость практически не проникает.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени путем деметилирования. Образующиеся метаболиты микробиологически неактивны. Данные о значимом метаболизме через систему цитохрома P450 в инструкциях противоречивы: некоторые источники указывают на ингибирование CYP3A4, другие - на минимальный вклад изоферментов CYP.

Элиминация

Период полувыведения (T_1/2) из плазмы крови - 35-50 часов (при пероральном приеме). [2, 3, 8, 9, 10] При в/в введении - 65-72 часа. [4, 5] Выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде (~50% дозы), около 6% - с мочой. Клиренс из плазмы - 630 мл/мин; часть клиренса обусловлена секрецией в желчь.

Примечание: источник [7] указывает T_1/2 2-4 дня (48-96 ч), что расходится с другими источниками (35-50 ч при пероральном приеме). Различие может быть связано с округлением или иным методом расчета; для практических целей следует принимать T_1/2 ≈ 35-50 ч при пероральном и ≈ 65-72 ч при в/в введении.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек (СКФ <10 мл/мин) C_max и AUC могут быть повышены по сравнению с нормой (увеличение на ~33% и ~35% соответственно).

У пациентов с нарушением функции печени выведение азитромицина снижено.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика существенно не изменяется.

Данных о специфических изменениях у детей, помимо необходимости расчета дозы по массе тела, в источниках не приведено.

• Гиперчувствительность к азитромицину, другим макролидам (эритромицину, кларитромицину), азалидам или кетолидам.
• Тяжелые нарушения функции печени (печеночная недостаточность); холестатическая желтуха или гепатит в анамнезе, связанные с применением азитромицина.
• Совместное применение с терфенадином, цизапридом, пимозидом, астемизолом, алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) [2, 3, 4, 5, 8, 9].
• Врожденный или приобретенный удлиненный интервал QT; применение антиаритмических препаратов класса IA (хинидин, прокаинамид) или класса III (дофетилид, амиодарон, соталол).
• Гипокалиемия, гипомагниемия (нескорректированные).
• Тяжелые нарушения функции почек (СКФ <10 мл/мин) - для ряда форм [4, 5].
• Дети до 6 месяцев - для суспензии 100 мг/5 мл [6].
• Дети до 3 лет - для таблеток диспергируемых и таблеток п/п/о [8, 9].
• Дети до 12 лет - для таблеток п/п/о 500 мг [10].
• Пациенты до 18 лет - для лиофилизата для инфузий [4, 5].

• Нарушения сердечного ритма или предрасположенность к аритмиям; клинически значимая брадикардия; сердечная недостаточность с уменьшением объема левого желудочка.
• Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия).
• Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT (кроме абсолютно противопоказанных).
• Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести.
• Нарушения функции почек (СКФ 10-80 мл/мин): требуется мониторинг функции почек.
• Миастения gravis (возможно усугубление симптомов на фоне приема макролидов).
• Пожилой возраст (>65 лет) - повышенный риск аритмий, в том числе Torsades de Pointes.
• Беременность (применение только при явном превосходстве пользы над риском).
• Период лактации (азитромицин проникает в грудное молоко).
• Одновременное применение с дигоксином, варфарином, циклоспорином, такролимусом, статинами.
• Инфекции, вызванные бактериями с приобретенной устойчивостью к макролидам.
• Применение у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Проникновение азитромицина через плацентарный барьер документировано. Имеющиеся постмаркетинговые данные и ограниченные клинические наблюдения не выявили значимого тератогенного потенциала; однако доказательная база недостаточна.

Категория риска при беременности: применение допустимо только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; по возможности следует использовать альтернативные антибиотики с более изученным профилем безопасности при беременности.

Лактация

Азитромицин проникает в грудное молоко. При необходимости применения в период грудного вскармливания рекомендуется прекратить кормление грудью на период лечения и в течение 2 суток после последней дозы (с учетом длительного T_1/2). [2, 3] Ряд источников указывает на необходимость временного прекращения грудного вскармливания [4, 5].

Специфических данных о влиянии азитромицина на фертильность в анализируемых источниках не приведено. Доклинические исследования у животных не выявили нарушений фертильности.

Капли глазные

Закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 2 раза в сутки в течение 3 дней.

Капсулы и таблетки

Взрослые (и дети ≥12 лет для таблеток п/п/о 500 мг):

Инфекции верхних дыхательных путей, кожи и мягких тканей: 500 мг 1 раз в сутки, курс 3 дня (суммарная доза 1500 мг). [2, 3, 9, 10]

Внебольничная пневмония: 500 мг 1 раз в сутки в 1-й день, затем 250 мг 1 раз в сутки в 2–5-й дни (суммарная доза 1500 мг). [2, 9] Либо 500 мг 1 раз в сутки 3 дня. [3, 10]

Урогенитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis: 1000 мг однократно. [2, 8, 9]

Неосложненный гонококковый уретрит/цервицит: 2000 мг однократно (только таблетки диспергируемые). [8]

Дети (таблетки диспергируемые с 3 лет, таблетки п/п/о с 3 лет, суспензия с 6 мес):

Инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции кожи: 10 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, курс 3 дня (суммарная доза 30 мг/кг). [6, 7, 8, 9]

Максимальная разовая доза - 500 мг. [8, 9]

Таблетки диспергируемые 125 мг - для детей 3-12 лет (18-45 кг): по схеме 10 мг/кг/сут. [8]

Лиофилизат для инфузий 500 мг (только взрослые ≥18 лет)

Внебольничная пневмония: 500 мг в/в 1 раз в сутки, не менее 2 суток, с последующим переходом на пероральную форму 500 мг/сут; суммарный курс 7-10 дней.

Скорость введения инфузионного раствора: 2 мг/мл - в течение 1 ч; 1 мг/мл - в течение 3 ч. Вводить медленно; не использовать болюсное введение и не вводить в/м.

Примечание: применение всех пероральных форм - независимо от приема пищи, кроме суспензий (принимать натощак). Капсулы - не разжевывать. Таблетки диспергируемые можно растворить в небольшом количестве воды (≥50 мл) или проглотить целиком.

Применение у особых групп пациентов

Применение у детей регламентируется возрастными ограничениями в зависимости от лекарственной формы. Суспензия 100 мг/5 мл разрешена с 6 месяцев; суспензия 200 мг/5 мл - с 6 месяцев [6, 7]. Таблетки диспергируемые и таблетки п/п/о - с 3 лет [8, 9]. Лиофилизат для инфузий - только с 18 лет [4, 5]. Дозирование у детей производят по массе тела (кг). Капли глазные применяют у детей с рождения.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Специального подбора дозы не требуется. Однако повышен риск удлинения QT и кардиотоксичности, поэтому необходим мониторинг ЭКГ при длительном применении и наличии факторов риска аритмий.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. При тяжелом нарушении (СКФ <10 мл/мин) - применять с осторожностью; для в/в форм - противопоказано.

Нарушение функции печени. Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. При легком и умеренном нарушении функции печени - применять с осторожностью, мониторинг функции печени.

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10 000, <1/1000; очень редко - <1/10 000; частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы

При передозировке азитромицина отмечаются: временная потеря слуха, тяжелая тошнота, рвота, диарея. Возможно усиление побочных эффектов со стороны ЖКТ и нервной системы. Удлинение QT с риском аритмий при высоких дозах.

Лечение

Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое: промывание желудка (при раннем обращении), поддерживающая терапия. Контроль ЭКГ при подозрении на аритмию. Гемодиализ малоэффективен в связи с высоким объемом распределения азитромицина.

При примении азитромицина в форме глазных капель, в случае сопутствующего лечения другими офтальмологическими препаратами, азитромицин следует закапывать в последнюю очередь, через 15 минут после инстилляции другого лекарственного препарата.

Примечание: перечень взаимодействий приведен на основании всех анализируемых источников. Наиболее полные перечни взаимодействий содержатся в источниках [2, 3, 8, 9].

Нарушения со стороны сердца

В связи с риском удлинения интервала QT необходимо с осторожностью применять азитромицин у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением QT, гипокалиемией, гипомагниемией, клинически значимой брадикардией, сердечной недостаточностью с уменьшением объема левого желудочка, а также принимающих антиаритмические препараты класса IA или III. Постмаркетинговые данные сообщают о случаях Torsades de Pointes и кардиоваскулярной смертности. При наличии факторов риска и необходимости применения - показан мониторинг ЭКГ.

Нарушения со стороны печени

При появлении признаков дисфункции печени (желтуха, темная моча, нарушения свертываемости) азитромицин следует немедленно отменить и провести исследование функции печени. Зафиксированы случаи фульминантного гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом.

Нарушения со стороны нервно-мышечной системы

Азитромицин может усугублять слабость мышц у пациентов с миастенией gravis; описаны случаи новых эпизодов миастенического криза. Необходима особая осторожность.

Антибиотик-ассоциированная диарея

При развитии диареи на фоне или после курса азитромицина необходимо исключить псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile. Применение антиперистальтических препаратов в таких случаях противопоказано.

Суперинфекции

Как и при применении других антибактериальных средств, на фоне лечения азитромицином возможно развитие суперинфекции нечувствительными микроорганизмами (грибковой и другой этиологии), что требует соответствующей терапии.

Устойчивость

Эмпирическую терапию следует назначать с учетом данных о местной чувствительности возбудителей. При высокой распространенности устойчивости к макролидам рассматривать альтернативные антибиотики.

Применение в офтальмологии

Глазные капли применяются только местно. При инфекции с выраженными гнойными выделениями промывать конъюнктивальный мешок перед инстилляцией. Не носить контактные линзы на время лечения [1].

Фотосенсибилизация

Во время лечения рекомендуется избегать длительного воздействия прямых солнечных лучей и УФ-излучения.

При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.