Азилсартана медоксомил (Azilsartan Medoxomil)

Азилсартана медоксомил является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ₁). Азилсартана медоксомил — это пролекарство для приема внутрь, которое быстро превращается в активную молекулу азилсартана, избирательно препятствующую развитию эффектов ангиотензина II путём блокирования его связывания с рецепторами АТ₁ в различных тканях. Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с эффектами, включающими вазоконстрикцию, сердечную стимуляцию, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона и, как следствие, почечную реабсорбцию натрия. Блокада АТ₁-рецепторов ингибирует отрицательный регулирующий ответ ангиотензина II на секрецию ренина, но итоговое повышение в плазме активности ренина и уровня циркулирующего ангиотензина II не подавляет антигипертензивный эффект азилсартана. Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение артериального давления (АД) после приёма внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 часов. Синдром «отмены» (резкое повышение АД после отмены препарата) после внезапной отмены длительной терапии (в течение 6 месяцев) не наблюдался. Безопасность и эффективность применения не зависят от возраста пациентов, но большая чувствительность к снижению АД у некоторых пожилых пациентов не может быть исключена. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антигипертензивный эффект менее выражен у пациентов негроидной расы (обычно популяция с низкой активностью ренина в плазме крови). Одновременное применение азилсартана медоксомила 40 мг и 80 мг с дигидропиридиновыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов (амлодипин) или тиазидными диуретиками (хлорталидон) приводит к дополнительному снижению АД по сравнению с гипотензивными средствами, применяемыми в монотерапии. Влияние на процессы реполяризации. Оценка потенциала увеличивать интервал QT/QTc проводилась у здоровых добровольцев. При применении дозы 320 мг увеличения интервала QT/QTc не отмечено.

Всасывание. Азилсартана медоксомил является пролекарством. После приёма внутрь он превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Расчётная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила при приёме внутрь составляет примерно 60 % по данным профиля концентраций в плазме крови. Максимальная концентрация (C_max) азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 1,5–3 ч после приёма препарата внутрь. Приём пищи не влияет на биодоступность азилсартана.

Распределение. Объём распределения азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99 %), преимущественно с альбуминами. Связь с белками плазмы крови сохраняется постоянной при концентрации азилсартана, значительно превышающей диапазон, достигаемый при приёме рекомендуемых доз. Азилсартан проникает через плаценту беременных крыс и экскретируется в молоко лактирующих крыс. Исследования на животных показали, что количество азилсартана, проникающего через гематоэнцефалический барьер, минимально.

Биотрансформация. Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляют соответственно 50 % и менее 1 % по сравнению с азилсартаном. М-I и М-II не влияют на фармакологическую активность. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Элиминация. Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. После приёма внутрь около 55 % (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42 % (15 % — в виде азилсартана, 19 % — в виде метаболита М-II) — в моче. Период полувыведения азилсартана составляет около 11 ч, почечный клиренс — около 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана достигается в течение 5 дней, его кумуляции в плазме крови при однократном ежедневном применении не происходит. Фармакокинетика азилсартана пропорциональна дозировке в диапазоне доз от 20 мг до 320 мг после однократного или многократного приёма внутрь.

Особые группы пациентов. У пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности AUC была увеличена на +30 %, +25 % и +95 % соответственно; у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе увеличения AUC (+5 %) не наблюдалось. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа. Применение более 5 дней у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В) степенью тяжести печёночной недостаточности ведёт к небольшому увеличению AUC (в 1,3–1,6 раза соответственно); фармакокинетика при тяжёлой (класс С) степени не изучалась. Фармакокинетика азилсартана у молодых (18–45 лет) и пожилых (65–85 лет) пациентов, у мужчин и женщин, а также в зависимости от расы значительно не отличается. Фармакокинетика у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

• Эссенциальная гипертензия у взрослых от 18 лет (I10) (Таблетки 20 мг, 40 мг, 80 мг)

• Гиперчувствительность к азилсартана медоксомилу;
• беременность;
• одновременный приём препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• тяжёлые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Тяжёлая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• ишемическая кардиомиопатия;
• ишемические цереброваскулярные заболевания;
• состояние после трансплантации почки;
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (в том числе рвота, диарея), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
• при одновременном применении с большими дозами диуретиков;
• первичный гиперальдостеронизм;
• гиперкалиемия;
• стеноз аортального и митрального клапанов;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• возраст старше 75 лет.

Беременность. Применение при беременности противопоказано. В исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и М-II проникают через плацентарный барьер. Пациентки, планирующие беременность, должны начать терапию альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности для беременных. Сразу после подтверждения беременности следует прекратить приём препарата и, если это необходимо, начать курс лечения препаратами, разрешёнными для применения во время беременности. Как и при применении любого другого препарата, оказывающего влияние на РААС, могут возникать повреждения плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) во втором и третьем триместре беременности. Если применение произошло во втором и третьем триместре, рекомендуется провести ультразвуковое исследование черепа и выделительной функции почек плода. У новорождённых, матери которых получали терапию, может развиться артериальная гипотензия, почечная недостаточность, гиперкалиемия, в связи с чем новорождённые должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Лактация. Отсутствуют сведения о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и М-II выделяются в молоко лактирующих крыс. По причине отсутствия опыта применения у женщин в период грудного вскармливания применение не рекомендуется. Предпочтительно применение препаратов с наиболее изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорождённым или недоношенным ребёнком.

Данные о воздействии азилсартана медоксомила на фертильность у человека отсутствуют. Доклинические исследования показали отсутствие эффекта на мужскую или женскую фертильность у крыс.

Таблетки (взрослые): препарат принимают внутрь один раз в сутки независимо от времени приёма пищи. Рекомендованная начальная доза — 40 мг 1 раз в сутки. При необходимости дополнительного снижения АД дозу можно увеличить до максимальной — 80 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 80 мг. В случае неадекватного контроля АД в монотерапии возможно одновременное применение с другими гипотензивными средствами, включая диуретики (хлорталидон и гидрохлоротиазид) и дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин).

Продолжительность курса лечения. Препарат следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу. В случае пропуска приёма очередной дозы следует принять следующую дозу в обычное время; двойную дозу принимать не следует.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Коррекция начальной дозы не требуется. Однако у пациентов старше 75 лет доза 20 мг может рассматриваться как начальная (повышается риск развития артериальной гипотензии).

Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекции режима дозирования при нарушениях функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести. При тяжёлой степени и терминальной стадии почечной недостаточности применять с осторожностью, необходим мониторинг выделительной функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. При тяжёлой степени применение не рекомендуется. Из-за ограниченного опыта применения при нарушениях функции печени лёгкой и средней степени тяжести рекомендуется начинать лечение с дозы 20 мг 1 раз в сутки под тщательным наблюдением.

Снижение объёма циркулирующей крови (ОЦК). Пациентам со снижением ОЦК и/или гипонатриемией препарат следует назначать только в условиях строгого медицинского контроля, рекомендуется начинать лечение с дозировки 20 мг 1 раз в сутки.

Нежелательная реакция — Частота

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение АД — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Часто

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд — Нечасто

Ангионевротический отёк — Редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, периферические отёки — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы — Часто

Повышение концентрации креатинина — Нечасто

Гиперурикемия — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценить невозможно на основании имеющихся данных).

Симптомы. Выраженное снижение АД, головокружение. Опыт применения у взрослых в дозах до 320 мг/сутки на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Лечение. При выраженном снижении АД придать пациенту положение «лёжа», ноги приподнять, проводить мероприятия по увеличению ОЦК; контролировать жизненные показатели; симптоматическая терапия. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.

Препараты лития

Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами АПФ и с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому одновременное применение азилсартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП (например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозе более 3 г/сутки и неселективных НПВП) возможно ослабление антигипертензивного эффекта, а также может возрастать риск нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. В начале лечения пациентам рекомендуется регулярный приём достаточного количества жидкости и контроль функции почек.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики, гепарин

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей солей, содержащих калий, и других лекарственных средств (например, гепарина) с азилсартана медоксомилом может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Средства, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (двойная блокада РААС)

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или препаратами, содержащими алискирен, связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Диуретики и другие гипотензивные средства

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила может быть усилен при комбинированном применении с другими гипотензивными средствами, включая диуретики (хлорталидон и гидрохлоротиазид) и дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин). Не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с амлодипином, антацидными препаратами (магния и алюминия гидроксидом), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Активированная ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности РААС (например, при тяжёлой хронической сердечной недостаточности, тяжёлой степени почечной недостаточности или стенозе почечных артерий), лечение средствами, действующими на РААС, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или редко острой почечной недостаточности. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Трансплантация почки. Данные о применении у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.

Нарушение функции печени. Данные о клиническом опыте применения у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени отсутствуют, поэтому применение у данной категории пациентов не рекомендуется.

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса. У больных со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии. Гиповолемию следует скорректировать перед началом лечения или начать лечение с дозировки 20 мг.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС, поэтому назначение не рекомендуется.

Гиперкалиемия. Одновременное назначение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями солей, содержащими калий, или другими препаратами, повышающими содержание калия (например, гепарином), может привести к гиперкалиемии. У пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом и/или с другими сопутствующими заболеваниями риск развития гиперкалиемии, которая может быть фатальной, увеличивается. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. При назначении пациентам с аортальным или митральным стенозом либо гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Литий. Как и в случае других антагонистов рецепторов ангиотензина II, не рекомендуется одновременное применение препаратов лития.

На основании фармакодинамических свойств ожидается, что азилсартана медоксомил будет незначительно влиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Необходимо соблюдать осторожность, как и при применении любых гипотензивных средств (риск развития головокружения и повышенной утомляемости).