Акситиниб (Axitinib)

Акситиниб представляет собой мощный и селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное ингибирование VEGF-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo, и обеспечивает замедление опухолевого роста, регрессию опухоли и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований.

Влияние на интервал QT. В рандомизированном 2-стороннем перекрестном исследовании 35 здоровых участников однократно получали акситиниб в дозе 5 мг изолированно или в комбинации с приемом кетоконазола в дозе 400 мг в течение 7 дней. Результаты данного исследования продемонстрировали, что концентрации акситиниба в плазме крови, до 2 раз превышавшие терапевтические концентрации, ожидаемые после приема препарата в дозе 5 мг, не приводили к клинически значимому удлинению интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность. Оценка безопасности и эффективности акситиниба проводилась в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании 3 фазы у пациентов (n = 723) с распространенным ПКР с прогрессированием заболевания на фоне или после проведения первой линии системной химиотерапии (с применением сунитиниба, бевацизумаба, темсиролимуса или цитокинов). Пациенты были рандомизированы (1:1) на получение акситиниба (n = 361) или сорафениба (n = 362). В общей популяции пациентов и в двух основных подгруппах (с предшествующей терапией сунитинибом и предшествующей терапией цитокинами) было отмечено статистически значимое преимущество акситиниба перед сорафенибом по основной конечной точке — выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП). Статистически значимой разницы между группами по общей выживаемости в общей популяции пациентов и в подгруппах в зависимости от предшествующей терапии выявлено не было.

После перорального приема таблеток акситиниба абсолютная биодоступность в среднем составляет 58 % (по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения препарата). Прием акситиниба в дозе 5 мг два раза в сутки приводил к менее чем 2-кратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом препарата. Ввиду короткого периода полувыведения акситиниба ожидается, что равновесное состояние достигается в течение 2–3 дней от начала терапии.

Всасывание. Максимальная концентрация акситиниба в плазме крови (Cmax) обычно достигается через 4 ч после перорального приема, медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) варьирует от 2,5 до 4,1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10 % по сравнению с приемом натощак; прием вместе с высококалорийной пищей приводит к увеличению значений экспозиции на 19 % по сравнению с приемом натощак. Таким образом, акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Средние значения Cmax и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет > 99 % (преимущественно с альбумином, в умеренной степени с α1-кислотным гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг два раза в сутки после приема пищи геометрическое среднее Cmax и суточное значение AUC у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком составляли 27,8 нг/мл и 265 нг·ч/мл соответственно. Среднее геометрическое значение клиренса при пероральном приеме акситиниба и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Биотрансформация. Акситиниб метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и в меньшей степени — изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. В плазме крови на долю N-глюкуронида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50 %), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20 % циркулирующей радиоактивности. Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Элиминация. Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. После перорального приема меченого радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30–60 % введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23 % — в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12 % введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту — производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести (15 мл/мин ≤ КК < 89 мл/мин) значительных отличий клиренса акситиниба не отмечено. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени значения системной экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени выраженности (класс B по Чайлд-Пью) — выше (примерно в 2 раза). Применение акситиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) не исследовалось. Не выявлено клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов UGT1A1 или CYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба.

• Показание	Лекарственная форма
  Лечение взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) при неэффективности предшествующей терапии сунитинибом или цитокинами	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 мг, 3 мг, 5 мг, 7 мг

• Гиперчувствительность к акситинибу.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют).
• Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью) — применение не изучалось.
• Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать препарат (содержит лактозу).

• У пациентов с сердечной недостаточностью или факторами риска её развития.
• При артериальной гипертензии (необходим контроль и коррекция артериального давления).
• При нарушениях функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз).
• У пациентов с факторами риска артериальной или венозной тромбоэмболии или соответствующими эпизодами в анамнезе.
• При повышении уровня гемоглобина или гематокрита (риск тромбоэмболических осложнений).
• У пациентов с риском кровотечений; при метастатическом поражении головного мозга без лечения и недавно перенесённом желудочно-кишечном кровотечении препарат применять не следует.
• При наличии факторов риска формирования аневризмы и/или расслоения артерии (гипертензия, аневризма в анамнезе).
• При риске перфорации желудочно-кишечного тракта и образования свищей.
• В периоперационном периоде (прекратить лечение не менее чем за 24 часа до планового хирургического вмешательства).
• При протеинурии (необходим контроль).
• При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) — требуется снижение дозы.
• У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и представителей монголоидной расы.

Беременность. Данные по применению акситиниба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая фармакологические свойства акситиниба, препарат может оказывать повреждающее воздействие на плод при применении беременной женщиной. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности, в том числе способности вызывать пороки развития плода. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения данным лекарственным средством. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии акситинибом, а также в течение 1 недели после ее завершения.

Лактация. Исследований влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способности проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводилось. Нельзя исключать риск для грудного ребенка. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Согласно результатам доклинических исследований, акситиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): препарат применяется для перорального приема. Таблетки следует принимать внутрь, проглатывая целиком, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки с интервалом между приемами приблизительно 12 ч. Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до развития тяжелой токсичности, не поддающейся коррекции. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время.

Коррекция дозы: при хорошей переносимости начальной дозы 5 мг два раза в сутки и отсутствии нежелательных реакций > 2 степени в течение двух последовательных недель можно увеличить дозу до 7 мг два раза в сутки (за исключением случаев, когда артериальное давление превышает 150/90 мм рт. ст. или пациент получает гипотензивную терапию), а затем — до максимальной дозы 10 мг два раза в сутки. При необходимости допускается снижение дозы до 3 мг два раза в сутки и затем — до 2 мг два раза в сутки.

При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5: рекомендуется снизить дозу акситиниба приблизительно наполовину (например, с 5 мг до 2 мг два раза в сутки). После отмены ингибитора (через 3–5 периодов его полувыведения) рассмотреть возврат к исходной дозе.

При одновременном применении с мощными индукторами CYP3A4/5: рекомендуется постепенно повышать дозу при тщательном мониторинге. После отмены индуктора немедленно вернуться к исходной дозе.

Пациенты с нарушением функции печени: при печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы приблизительно вдвое. При тяжелой степени (класс C) препарат применять не следует.

Пациенты пожилого возраста, с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, в зависимости от расы, пола и массы тела: коррекция дозы не требуется.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Тромбоцитопения — Часто

Полицитемия — Часто

Нейтропения — Нечасто

Лейкопения — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Гипертиреоз — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Дегидратация — Часто

Гиперкалиемия — Часто

Гиперкальциемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Головокружение — Часто

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Кровотечение — Очень часто

Явления венозной тромбоэмболии — Часто

Явления артериальной тромбоэмболии — Часто

Аневризма и расслоение артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Очень часто

Кашель — Очень часто

Диспноэ — Очень часто

Боль в ротоглотке — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Диспепсия — Очень часто

Боль в верхней части живота — Часто

Метеоризм — Часто

Геморрой — Часто

Глоссодиния — Часто

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Часто

Холецистит — Часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром) — Очень часто

Сыпь — Очень часто

Сухая кожа — Очень часто

Зуд — Часто

Эритема — Часто

Алопеция — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Боль в конечности — Очень часто

Миалгия — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Очень часто

Почечная недостаточность — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Воспаление слизистой оболочки — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение веса — Очень часто

Повышение активности липазы — Часто

Повышение активности амилазы — Часто

Повышение уровня креатинина — Часто

Повышение уровня тиреотропного гормона — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В контролируемом клиническом исследовании один пациент непреднамеренно принимал препарат в дозе 20 мг два раза в сутки в течение 4 дней, при этом наблюдалось развитие головокружения (1 степени). В клиническом исследовании с подбором доз у пациентов, получавших препарат в начальной дозе 10 мг или 20 мг два раза в сутки, наблюдалось развитие нежелательных реакций, которые включали артериальную гипертензию, ассоциированное с ней развитие судорог и фатальное кровохарканье.

Лечение. Специфического лечения передозировки акситинибом не существует. При подозрении на передозировку следует приостановить терапию акситинибом и провести необходимое поддерживающее лечение.

Мощные ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Применение кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4/5) в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 7 дней у здоровых добровольцев приводило к увеличению среднего значения AUC и Cmax акситиниба при его однократном приеме внутрь в дозе 5 мг в 2 и 1,5 раза соответственно. Одновременный прием акситиниба с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром и телитромицином) может приводить к повышению концентрации акситиниба в плазме крови. Для одновременного применения рекомендуется выбирать лекарственные средства с отсутствием или минимальным ингибирующим влиянием на CYP3A4/5. При необходимости одновременного назначения мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется провести коррекцию дозы акситиниба.

Мощные ингибиторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C19

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 в незначительной степени (< 10 %) задействованы в метаболизме акситиниба. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акситиниба и мощных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, так как при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Мощные индукторы изоферментов CYP3A4/5

Применение рифампицина (мощного индуктора CYP3A4/5) в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 9 дней у здоровых добровольцев приводило к снижению средней AUC и Cmax акситиниба при его однократном приеме внутрь в дозе 5 мг на 79 % и 71 % соответственно. Одновременное применение акситиниба с мощными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может приводить к снижению концентрации акситиниба в плазме крови. При необходимости одновременного назначения мощного индуктора CYP3A4/5 рекомендуется провести коррекцию дозы акситиниба.

Субстраты изофермента CYP1A2

Исследования in vitro показали, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию CYP1A2. Совместное применение акситиниба с субстратами CYP1A2 (например, теофиллином) может приводить к повышению концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови.

Субстраты изофермента CYP2C8

Исследования in vitro продемонстрировали, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию CYP2C8. Однако совместный прием акситиниба с паклитакселом (субстратом CYP2C8) не приводил к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8.

Сердечная недостаточность. Симптомы и признаки сердечной недостаточности необходимо контролировать на протяжении всего периода лечения акситинибом. Лечение может потребовать временного или постоянного прекращения приема и/или снижения дозы.

Артериальная гипертензия. Перед началом терапии необходимо тщательно откорректировать артериальное давление, контролировать его в течение всего лечения и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. При развитии тяжелой или стойкой артериальной гипертензии и симптомов, характерных для СОЗЛ, следует рассмотреть проведение МРТ головного мозга.

Нарушения функции щитовидной железы. До начала терапии и периодически во время лечения рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы; коррекция гипо- и гипертиреоза проводится в соответствии со стандартами медицинской помощи.

Тромбоэмболия. Следует с осторожностью применять акситиниб у пациентов с факторами риска артериальной или венозной тромбоэмболии или подобными эпизодами в анамнезе.

Концентрация гемоглобина или гематокрита. Рекомендуется мониторинг перед началом терапии и периодически во время лечения; при повышении выше нормы — коррекция в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Кровотечения. Препарат не следует применять у пациентов с нелеченным метастатическим поражением головного мозга и недавно перенесённым желудочно-кишечным кровотечением. Если кровотечение требует оказания медицинской помощи, следует временно прекратить прием.

Аневризма и расслоение артерии. Применение ингибиторов VEGF может привести к формированию аневризмы и/или расслоению артерии; до начала терапии необходимо оценить риски у пациентов с гипертензией или аневризмой в анамнезе.

Перфорация ЖКТ и образование свищей. Необходим периодический мониторинг на предмет клинических проявлений данных состояний.

Осложнения при заживлении ран. Лечение следует прекратить не менее чем за 24 часа до планового хирургического вмешательства; возобновление в послеоперационном периоде — на основании клинической оценки раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). При клинических проявлениях (головная боль, судороги, спутанность сознания, зрительные и неврологические расстройства) необходима МРТ головного мозга и временное или полное прекращение терапии.

Протеинурия. Рекомендуется обследование до начала терапии и периодически на фоне лечения; при средней или тяжёлой протеинурии — снижение дозы или временная отмена; при развитии нефротического синдрома — прекращение приема.

Повышение активности «печёночных» ферментов. До начала терапии и периодически в процессе лечения рекомендуется проводить исследования функции печени.

Содержание лактозы. Препарат содержит лактозы моногидрат; не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат может оказывать несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности развития некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения и/или усталости.