Авелумаб (Avelumab)

Авелумаб — человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками-киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Фармакокинетику (ФК) авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом. Отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 недели в дозе 800 мг или 10 мг/кг.

Распределение. Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени — во внеклеточном пространстве. Объём распределения в равновесном состоянии составлял 4,72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением объём распределения авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Биотрансформация. Авелумаб, как и другие моноклональные антитела, выводится посредством катаболизма (метаболической деградации до пептидов и аминокислот); метаболизм с участием изоферментов системы цитохрома P450 для него не характерен.

Элиминация. Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициента вариации (КВ) по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составляло приблизительно 32,1% (КВ 36,2%). Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4–6 недель (2–3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Период полувыведения (Т_1/2) при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня по данным популяционного ФК-анализа.

Особые группы. Результаты популяционного ФК-анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печёночной недостаточности лёгкой или средней степени тяжести. Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела; экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30–204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин), а также с печёночной недостаточностью средней (билирубин в 1,5–3 раза выше ВГН) и тяжёлой (билирубин >3 раз выше ВГН) степени применение авелумаба не изучалось.

• Показание	Лекарственная форма
  Монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ)	Концентрат для приготовления раствора для инфузий
  Монотерапия для поддерживающей терапии первой линии у взрослых пациентов с местнораспространённой или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины	Концентрат для приготовления раствора для инфузий
  В комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространённом почечно-клеточном раке (ПКР) у взрослых	Концентрат для приготовления раствора для инфузий

• Гиперчувствительность к авелумабу.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют).

• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (повышен риск иммуноопосредованных нежелательных реакций и обострения основного заболевания).
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему.
• Пациенты после трансплантации органов и в состояниях, требующих терапевтической иммуносупрессии.
• Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести (данные недостаточны).
• Пациенты с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (данные недостаточны).

Беременность. Данные относительно применения авелумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. В моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворождений. Известно, что иммуноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер, в связи с чем существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременности во время приёма авелумаба и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 месяца после приёма последней дозы.

Лактация. Данные относительно секреции авелумаба в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорождённых и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы.

Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данные о влиянии авелумаба на фертильность у человека отсутствуют.

Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Препарат применяется только для внутривенных инфузий; его не следует вводить внутривенно струйно (болюсно).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (монотерапия): рекомендуемая доза составляет 800 мг внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели. Применение следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (в комбинации с акситинибом): 800 мг авелумаба внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг акситиниба внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приёмами 12 часов) вне зависимости от приёма пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Премедикация: перед первыми 4 инфузиями пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвёртая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.

Коррекция дозы: повышение или снижение дозы не рекомендуется. С учётом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы или прерывание лечения вплоть до полной отмены (в зависимости от степени тяжести инфузионных и иммуноопосредованных нежелательных реакций).

Особые группы пациентов: коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), а также при нарушении функции почек и печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Лимфопения, тромбоцитопения — Часто

Эозинофилия — Нечасто

Нейтропения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакция гиперчувствительности, лекарственная реакция гиперчувствительности — Нечасто

Анафилактическая реакция, реакция гиперчувствительности I типа — Редко

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз, гипертиреоз — Часто

Надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный гипотиреоз, тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит — Нечасто

Острая недостаточность коры надпочечников, недостаточность функции гипофиза — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипонатриемия — Часто

Гипергликемия — Нечасто

Сахарный диабет, сахарный диабет I типа — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, периферическая нейропатия — Часто

Миастения Гравис, миастенический синдром — Нечасто

Синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Увеит — Редко

Нарушения со стороны сердца

Миокардит — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Гиперемия кожи, гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, одышка — Очень часто

Пневмонит — Часто

Интерстициальная болезнь лёгких — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе — Очень часто

Сухость во рту — Часто

Колит, кишечная непроходимость — Нечасто

Панкреатит, аутоиммунный колит, энтероколит, аутоиммунный панкреатит, энтерит, проктит — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Аутоиммунный гепатит — Нечасто

Острая печёночная недостаточность, печёночная недостаточность, гепатит, гепатотоксичность — Редко

Повышение активности АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы; повышение активности трансаминаз — Часто — Нечасто

Склерозирующий холангит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд, макулопапулёзная сыпь, сухость кожи — Часто

Экзема, дерматит, зудящая сыпь, псориаз, эритематозная сыпь, эритема, генерализованная сыпь, пятнистая сыпь, папулёзная сыпь — Нечасто

Мультиформная эритема, геморрагическая сыпь, витилиго, генерализованный зуд, эксфолиативный дерматит, пемфигоид, псориазоподобный дерматит, медикаментозная сыпь, красный плоский лишай — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, артралгия — Очень часто

Миалгия — Часто

Миозит, ревматоидный артрит — Нечасто

Артрит, полиартрит, олигоартрит, синдром Шегрена — Редко

Ревматическая полимиалгия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, нефрит — Нечасто

Тубулоинтерстициальный нефрит — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, повышение температуры тела, периферические отёки — Очень часто

Астения, озноб, гриппоподобное заболевание — Часто

Синдром системной воспалительной реакции — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Повышение активности амилазы, липазы, концентрации креатинина крови — Часто

Повышение активности креатинфосфокиназы — Нечасто

Снижение свободного тироксина, повышение тиреотропного гормона в крови — Редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Данные о передозировке авелумаба ограничены. Специфические симптомы передозировки не описаны.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При передозировке необходим тщательный контроль состояния пациента с целью выявления признаков и симптомов нежелательных реакций; проводится соответствующая симптоматическая терапия.

Лекарственные средства (фармакокинетическое взаимодействие)

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует чётко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Инфузионные реакции. У пациентов, получающих авелумаб, регистрировались инфузионные реакции, часть из которых были тяжёлыми. Следует контролировать появление симптомов и признаков (повышение температуры тела, озноб, покраснение кожи, снижение артериального давления, одышка, свистящее дыхание, боль в спине, боль в животе, сыпь). При реакциях 1-й степени — снизить скорость инфузии на 50%; при 2-й степени — временно приостановить до снижения тяжести до 1-й степени, затем возобновить со снижением скорости на 50%; при 3-й и 4-й степени — прекратить инфузию и отменить препарат. Перед первыми 4 инфузиями проводится премедикация антигистаминными средствами и парацетамолом.

Иммуноопосредованные реакции. Большинство иммуноопосредованных НР были обратимыми и прекращались после прерывания терапии, применения глюкокортикостероидов и/или поддерживающей терапии. При подозрении следует провести полноценное обследование, отменить препарат и назначить глюкокортикостероиды; дозу гормонов снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. Описаны иммуноопосредованные пневмонит, гепатит (в том числе с летальным исходом), колит, панкреатит, миокардит, эндокринопатии (нарушения функции щитовидной железы, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет I типа), нефрит, а также миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения Гравис, миастенический синдром, синдром Гийена-Барре.

Гепатотоксичность при комбинации с акситинибом. Гепатотоксичность с повышением АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалась чаще у пациентов, получавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Необходим более частый контроль функции печени.

Аутоиммунные заболевания в анамнезе. У пациентов с анамнезом аутоиммунного заболевания может быть повышен риск иммуноопосредованных НР, а также обострения основного заболевания.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Авелумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата регистрировалась утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат не вызывает нежелательных реакций.