Аватромбопаг (Avatrombopag)

Аватромбопаг представляет собой пероральный, низкомолекулярный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТПЭ), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышению продукции тромбоцитов. Аватромбопаг не конкурирует с ТПЭ за связывание с рецептором ТПЭ и оказывает аддитивное с ТПЭ действие на продукцию тромбоцитов.

Механизм действия Аватромбопаг представляет собой пероральный низкомолекулярный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТПЭ), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышению продукции тромбоцитов. Аватромбопаг не конкурирует с ТПЭ за связывание с рецептором ТПЭ и оказывает аддитивное с ТПЭ действие на продукцию тромбоцитов [1, 2]. Клиническая эффективность и безопасность Хронические заболевания печени. Эффективность и безопасность аватромбопага для лечения взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов <50×10⁹/л, которым запланировано проведение инвазивной процедуры, оценивали в двух идентичных по дизайну клинических исследованиях (КИ) 3 фазы. Пациенты были распределены в группы в зависимости от исходного числа тромбоцитов: группа низкого исходного количества тромбоцитов (<40×10⁹/л) получала аватромбопаг или плацебо в дозе 60 мг один раз в сутки в течение 5 дней; когорта высокого исходного количества тромбоцитов (≥40 до <50×10⁹/л) получала аватромбопаг или плацебо в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Всего было рандомизировано 435 пациентов (277 — аватромбопаг, 158 — плацебо) в соотношении 2:1. Ответившими на терапию считались пациенты, которым не требовались трансфузии тромбоцитарной массы или иные неотложные процедуры для остановки кровотечения от рандомизации до истечения 7 дней после выполнения запланированной процедуры (эндоскопия и колоноскопия — низкий риск кровотечения (60,8 %); биопсия печени, химиоэмболизация гепатоцеллюлярной карциномы — умеренный риск (17,2 %); стоматологические процедуры, радиочастотная абляция — высокий риск (22,1 %)). Отчётливое увеличение количества тромбоцитов отмечено начиная с 4 дня после приёма препарата, с максимумом на 10–13 день и возвратом к почти исходным значениям к 35 дню; среднее количество тромбоцитов оставалось ≥50×10⁹/л на 17 день наблюдения [1, 2]. Хроническая иммунная тромбоцитопения (ХИТ). Эффективность оценивали в КИ 3 фазы у 49 взрослых пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией, ранее получавших один или несколько вариантов предшествующего лечения ХИТ; среднее количество тромбоцитов при скрининге составляло <30×10⁹/л. Пациенты получали препарат в начальной дозе 20 мг один раз в сутки с последующим титрованием дозы. Медиана продолжительности экспозиции составила 26 недель (аватромбопаг) и 6 недель (плацебо). Первичной конечной точкой было общее количество недель, в течение которых количество тромбоцитов было ≥50×10⁹/л в течение 6-месячного периода лечения без неотложной терапии; у пациентов, получавших аватромбопаг, этот показатель был выше, чем в группе плацебо, а количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л достигалось уже к 8 дню чаще, чем в группе плацебо [1, 2].

Всасывание. Профили зависимости концентрации препарата в плазме от времени после приёма аватромбопага внутрь характеризовались коротким временем запаздывания (0,5–0,75 часа) и максимальным значением экспозиции через 6–8 часов после приёма. Равновесное состояние достигалось к 5 дню приёма препарата. Приём препарата одновременно с пищей (высоким или низким содержанием жиров) не оказывал клинически значимого влияния на Cmax или AUC, однако наблюдалось значительное снижение (примерно на 50 %) меж- и внутрииндивидуальной вариабельности AUC и Cmax при приёме препарата вместе с едой; в связи с этим рекомендуется принимать аватромбопаг во время еды [1, 2].

Распределение. Связь аватромбопага с белками плазмы человека составляет более 96 % (данные исследований in vitro). Кажущийся объём распределения у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени — примерно 180 л, у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией — примерно 235 л, что свидетельствует об интенсивном распределении аватромбопага [1, 2].

Биотрансформация. Окислительный метаболизм аватромбопага в основном опосредуется изоферментами системы цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4/5. Аватромбопаг является субстратом транспортного белка P-гликопротеина (P-gp), хотя при совместном применении с сильным ингибитором P-gp клинически значимых различий в повышении количества тромбоцитов не ожидается. Другие транспортные белки (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 и OAT3), по данным исследований in vitro, не играют существенной роли в фармакокинетике аватромбопага. Аватромбопаг не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A; не индуцирует изоферменты CYP1A, CYP2B6, CYP2C и CYP3A и слабо индуцирует изофермент CYP2C8 (и, по данным ИМП «Доптелет», CYP2C9) in vitro. Аватромбопаг ингибирует транспортёры органических анионов (OAT) 1 и 3 и белок резистентности рака молочной железы (BCRP), но не OATP1B1, OATP1B3 и OCT2 in vitro [1, 2].

Элиминация. Аватромбопаг выделяется преимущественно через кишечник: после однократного приёма ¹⁴C-аватромбопага в дозе 20 мг здоровыми добровольцами мужского пола 88 % дозы выделялось через кишечник и 6 % — почками. Из выделившегося через кишечник вещества 34 % идентифицированы как исходный препарат и 44 % — как гидроксиметаболит; метаболитов аватромбопага в плазме не обнаружено. Средний период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов, среднее значение клиренса — 6,9 л/час. Аватромбопаг демонстрировал дозозависимую фармакокинетику после однократного приёма в дозе от 10 до 80 мг [1, 2].

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) системная экспозиция аватромбопага не зависит от возраста. Показатели системной экспозиции практически не отличаются у представителей разных рас. Почки не являются основным путём выведения аватромбопага или его метаболита; влияние почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) на фармакокинетику клинически не значимо; фармакокинетику и фармакодинамику у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе, не оценивали. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (5–12 баллов по шкале Чайлд-Пью или 4–23 балла по MELD) клинически значимых различий системной экспозиции по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено; данные у пациентов с печёночной недостаточностью класса C по Чайлд-Пью ограничены [1, 2].

• Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, у которых планируется проведение инвазивной процедуры (D69.6) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию (D69.3) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к аватромбопагу или любому из вспомогательных веществ [1, 2]
• Тромбоцитопения у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) [1, 2]
• Возраст до 18 лет [2]
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция [2]

• У пациентов с хроническими заболеваниями печени
• У пациентов, имеющих известные факторы риска тромбоэмболий, и у пациентов, ранее принимавших аватромбопаг
• При одновременном применении с умеренными или мощными двойными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 или только изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом) у пациентов с хроническими заболеваниями печени и хронической иммунной тромбоцитопенией
• При одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона, глюкокортикостероидами, даназолом, дапсоном, внутривенным иммуноглобулином и с умеренными или мощными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 или только изофермента CYP2C9 (например, рифампицином, энзалутамидом)
• Если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приёма антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов

Беременность. Данные о применении аватромбопага у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Результатов исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Аватромбопаг не следует применять во время беременности и женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующим надёжную контрацепцию [1, 2].

Лактация. Отсутствуют данные о поступлении аватромбопага в материнское молоко, о влиянии на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Неизвестно, выделяется ли аватромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. Аватромбопаг присутствовал в молоке лактирующих крыс после перорального введения меченного изотопом аватромбопага; фармакокинетические параметры в молоке были аналогичны параметрам в плазме, при этом отношение экспозиций радиоактивности (молоко/плазма) составляло 0,94. Нельзя исключить риск для грудного ребёнка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии аватромбопагом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери [1, 2].

Влияние аватромбопага на фертильность человека не установлено, и риск не может быть исключён. В исследованиях на животных аватромбопаг не оказывал влияния на фертильность или раннее эмбриональное развитие у самцов крыс при уровне экспозиции в 22 раза выше, чем AUC у пациентов при приёме в рекомендуемой дозе 60 мг один раз в сутки, или у самок крыс — при уровне экспозиции в 114 раз выше [1, 2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (взрослые): препарат принимают внутрь с пищей в одно и то же время дня (утром или вечером), в том числе при применении реже одного раза в сутки. Применение необходимо начинать и продолжать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний [1, 2].

Хронические заболевания печени. Количество тромбоцитов определяют до начала терапии и в день проведения процедуры. Рекомендуемая суточная доза определяется согласно количеству тромбоцитов пациента (таблица ниже). Приём начинают за 10–13 дней до запланированной процедуры; процедуру проводят через 5–8 дней после последнего приёма препарата. В связи с ограниченной информацией препарат не следует принимать более 5 дней.

Хроническая иммунная тромбоцитопения (взрослые). Следует использовать самую низкую дозу, рекомендуемую для достижения и поддержания количества тромбоцитов на уровне ≥50×10⁹/л, если это требуется для снижения риска кровотечения; не следует принимать препарат для нормализации количества тромбоцитов. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в день во время еды. После начала терапии еженедельно (не реже 1 раза в неделю) оценивают количество тромбоцитов, пока не будет достигнуто постоянное количество ≥50×10⁹/л и ≤150×10⁹/л; в течение первой недели терапии у пациентов, принимающих препарат 1–2 раза в неделю, количество тромбоцитов оценивают 2 раза в неделю. Не следует превышать суточную дозу 40 мг (2 таблетки). Режим дозирования корректируют исходя из количества тромбоцитов (таблицы коррекции и титрования дозы приведены в источниках) [1, 2].

Одновременное применение с умеренными или мощными двойными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 (ХИТ): при применении с умеренным или мощным двойным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 или только изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом) — рекомендуемая начальная доза 20 мг (1 таблетка) три раза в неделю; при применении с умеренным или мощным двойным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 или только изофермента CYP2C9 (например, рифампицином, энзалутамидом) — рекомендуемая начальная доза 40 мг (2 таблетки) один раз в сутки [1, 2].

Пропуск приёма. Пропущенную дозу следует принять, как только об этом вспомнили; не следует принимать две дозы одновременно. Следующую дозу принимают в обычное время на следующий день [1, 2].

Прекращение терапии. При хронической иммунной тромбоцитопении лечение прекращают, если количество тромбоцитов <50×10⁹/л после 4 недель терапии в дозе 40 мг один раз в сутки, либо если количество тромбоцитов превышает 250×10⁹/л после 2 недель терапии в дозе 20 мг один раз в неделю [1, 2].

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста коррекции стартовой дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется (аватромбопаг не выводится почками); у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени применение не оценивали. У пациентов с печёночной недостаточностью класса A или B по Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется; у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью, индекс MELD >24) безопасность и эффективность не установлены — терапию начинают только если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [1, 2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Тромбоцитопения, спленомегалия (ХИТ) — Часто

Лейкоцитоз (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Неизвестно

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)

Миелофиброз (ХИТ) — Нечасто

Инфекции и инвазии

Фурункул, септический тромбофлебит, инфекция верхних дыхательных путей (ХИТ) — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия, снижение аппетита (ХИТ) — Часто

Дегидратация, гипертриглицеридемия, усиление аппетита, дефицит железа (ХИТ) — Нечасто

Психические нарушения

Колебания настроения (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль (ХИТ) — Очень часто

Головокружение, дискомфорт в голове, мигрень, парестезия (ХИТ) — Часто

Инсульт, когнитивное расстройство, дисгевзия, гипестезия, нарушение чувствительности, транзиторная ишемическая атака (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Аномальное ощущение в глазу, раздражение глаз, зуд в глазах, припухлость глаз, усиление слёзотечения, дискомфорт в глазах, фотофобия, окклюзия артерий сетчатки, помутнение зрения, нарушение остроты зрения (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Боль в ухе, повышение остроты слуха (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз воротной вены (ХЗП) — Нечасто

Гипертония (ХИТ) — Часто

Тромбоз глубоких вен, тромбоз яремной вены, сужение сосудов (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение, одышка (ХИТ) — Часто

Кровохарканье, заложенность носа, эмболия лёгочной артерии (ХИТ) — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, диарея, рвота, боль в верхней части живота, метеоризм (ХИТ) — Часто

Дискомфорт в животе, вздутие живота, боль в нижней части живота, варикозное расширение вен прямой кишки, запор, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, глоссодиния, геморрой, парестезия ротовой полости, отёк языка, заболевание языка (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (ХИТ) — Часто

Тромбоз воротной вены (ХИТ) — Нечасто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности ферментов печени (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, акне, петехии, зуд (ХИТ) — Часто

Алопеция, сухость кожи, кровоподтёк, гипергидроз, нарушение пигментации, зудящая сыпь, кожная геморрагия, раздражение кожи (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в костях, миалгия (ХЗП) — Часто

Артралгия, боль в спине, боль в конечностях, миалгия, мышечно-скелетная боль (ХИТ) — Часто

Артропатия, дискомфорт в конечностях, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в груди (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия (ХИТ) — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Меноррагия, боль в сосках (ХИТ) — Нечасто

Общие расстройства и реакции в месте введения

Утомляемость (ХЗП, часто; ХИТ, очень часто) — Часто/Очень часто

Астения (ХИТ) — Часто

Лихорадка (ХЗП) — Нечасто

Дискомфорт в груди, голод, боль, периферический отёк (ХИТ) — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации глюкозы в крови, повышение количества тромбоцитов, снижение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение количества тромбоцитов, повышение концентрации гастрина в крови (ХИТ) — Часто

Повышение артериального давления, аритмия (ХИТ) — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частоту определить невозможно).

Симптомы. Специфического антидота при передозировке аватромбопагом нет. Аватромбопаг увеличивает количество тромбоцитов в зависимости от дозы [1, 2].

Лечение. В случае передозировки или подозрения на передозировку следует прекратить приём препарата и тщательно контролировать количество тромбоцитов [1, 2].

Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp)

Одновременное применение аватромбопага с ингибиторами P-gp приводило к изменениям экспозиции аватромбопага, которые не были клинически значимыми. Корректировать дозу препарата не рекомендуется [1, 2].

Умеренные и мощные двойные ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9

Одновременное применение аватромбопага с умеренными и мощными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, флуконазолом) повышает экспозицию аватромбопага; применение с умеренными и мощными ингибиторами только изофермента CYP2C9 предположительно также повышает экспозицию. При хронических заболеваниях печени коррекция дозы не рекомендуется в связи с 5-дневным курсом терапии, однако в день процедуры пациентов необходимо обследовать для выявления неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов. При хронической иммунной тромбоцитопении следует снизить начальную дозу аватромбопага (до 20 мг три раза в неделю) и контролировать количество тромбоцитов [1, 2].

Умеренные и мощные двойные индукторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9

Одновременное применение умеренных или мощных двойных индукторов изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, рифампицина, энзалутамида) снижает экспозицию аватромбопага и может привести к уменьшению количества тромбоцитов; применение с умеренными или мощными индукторами только изофермента CYP2C9 предположительно также снижает экспозицию. При хронической иммунной тромбоцитопении следует повысить рекомендуемую начальную дозу аватромбопага (до 40 мг один раз в сутки) и контролировать количество тромбоцитов [1, 2].

Лекарственные препараты для лечения хронической иммунной тромбоцитопении

В клинических исследованиях препараты, используемые для лечения ХИТ в комбинации с аватромбопагом, включали глюкокортикостероиды, даназол, дапсон и иммуноглобулин для внутривенного введения. При сочетанном применении следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы оно не выходило за пределы рекомендованного диапазона, а также для определения необходимости снижения дозы любого из препаратов. Известно, что препараты интерферона снижают количество тромбоцитов; это следует учитывать при одновременном применении с аватромбопагом [1, 2].

Антикоагулянты и антиагрегантные препараты

Если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приёма антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов, риск кровотечения повышается вследствие рецидива тромбоцитопении. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и принимать меры по профилактике кровотечений после прекращения лечения аватромбопагом [1, 2].

Тромбоз/тромбоэмболические осложнения. Пациенты с хроническими заболеваниями печени подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений; у пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов >200×10⁹/л, получавших агонист рецепторов тромбопоэтина, отмечали увеличение частоты тромбоза воротной вены. У пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией тромбоэмболические осложнения (артериальные или венозные) возникали у 7 % (9/128) пациентов. Аватромбопаг не изучали у пациентов с предшествующими тромбоэмболическими осложнениями. Следует учитывать потенциальный повышенный риск развития тромбозов у пациентов с известными факторами риска тромбоэмболии, включая генетические протромботические нарушения (мутация фактора V Лейдена, полиморфизм 20210 G→A гена протромбина, дефицит антитромбина, дефицит протеина C или S), приобретённые факторы риска (антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургические вмешательства/травмы, ожирение и курение. Аватромбопаг не следует назначать пациентам с хроническими заболеваниями печени или хронической иммунной тромбоцитопенией в попытке нормализовать количество тромбоцитов [1, 2].

Удлинение интервала QTc. При экспозиции аватромбопага, сравнимой с дозами 40 мг и 60 мг, клинически значимого удлинения интервала QT не происходит; эффекты удлинения QTc в среднем более 20 мс не ожидаются при применении в максимальной рекомендованной терапевтической дозе. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении с умеренными или мощными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 или умеренными/мощными ингибиторами изофермента CYP2C9, а также у пациентов с потерей функционального полиморфизма изофермента CYP2C9, поскольку экспозиция аватромбопага может повышаться [1, 2].

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после прекращения терапии у пациентов с ХИТ. После прекращения лечения количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель у большинства пациентов, что увеличивает риск кровотечения. Риск повышается, если лечение прекращается на фоне приёма антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и принимать меры по профилактике кровотечений после прекращения терапии; рекомендуется возобновить лечение ХИТ в соответствии с действующими рекомендациями [1, 2].

Повышенное образование ретикулина в костном мозге. Стимуляция рецепторов ТПЭ приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и возможному повышенному выделению цитокинов, что может сопровождаться увеличением ретикулина. До и во время лечения рекомендуется исследование мазка периферической крови и общего клинического анализа крови с подсчётом лейкоцитарной формулы; при снижении эффективности терапии и морфологических изменениях клеток периферической крови следует прекратить применение аватромбопага и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга [1, 2].

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС). Эффективность и безопасность аватромбопага при лечении тромбоцитопении, обусловленной МДС, неизвестна; применение возможно только в рамках клинических исследований. Диагноз ХИТ у взрослых и пожилых пациентов может быть подтверждён только после исключения других состояний, проявляющихся тромбоцитопенией, в частности МДС [1, 2].

Тяжёлая печёночная недостаточность. Данные о применении у пациентов с печёночной недостаточностью класса C по Чайлд-Пью (индекс MELD >24) ограничены; аватромбопаг следует назначать таким пациентам только если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск, с внимательным наблюдением за признаками печёночной энцефалопатии, асцита и склонности к тромбозам или кровотечениям [1, 2].

Применение у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которым выполняются инвазивные процедуры. Эффективность и безопасность аватромбопага не установлены при таких крупных хирургических вмешательствах, как лапаротомия, торакотомия, операция на открытом сердце, краниотомия или удаление органов. Информация о повторном лечении пациентов, ранее получавших терапию аватромбопагом, ограничена [1, 2].

Совместное применение с препаратами интерферона. Препараты интерферона снижают количество тромбоцитов; это следует учитывать при одновременном применении с аватромбопагом [1, 2].

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат [1, 2].

Аватромбопаг не обладает или обладает незначительным влиянием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].