Авакопан (Avacopan)

Авакопан – низкомолекулярный селективный блокатор рецептора компонента 5а системы комплемента. Белковый фрагмент С5а, являющийся продуктом расщепления компонента 5 системы комплимента (С5), выступает мощным медиатором воспаления и играет важную роль в патогенезе АНЦА-ассоциированных васкулитов.

Для авакопана пока доступно только одно исследование – ADVOCATE, результаты которого были опубликованы в феврале этого года. В исследовании принял участие 331 пациент; авакопан оказывался не хуже, чем преднизолон с постепенным снижением дозы относительно частоты достижения ремиссии через 26 недель терапии.

В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы CLEAR у пациентов с АНЦА-СВ включение перорального селективного ингибитора С5а рецептора авакопана (CCX168) в схему индукционной терапии циклофосфамидом или ритуксимабом как в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (ГК), так и без ГК позволяло достичь ремиссии через 12 недель чаще (86% и 81%, соответственно), чем при индукционной терапии циклофосфамидом или ритуксимабом в сочетании с высокими дозами ГК и плацебо (70%, р≤0,01). Профиль безопасности авакопана был удовлетворительным. Случаев смерти в группах сравнения не зарегистрировали, а частота серьезных инфекций варьировалась в пределах 4-5%. В группах авакопана отмечено снижение частоты нежелательных реакций, обусловленных приемом ГК. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на уточнение отдаленной эффективности и безопасности применения ингибитора С5а рецептора в качестве стероидсберегающего средства для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с АНЦА-СВ.

Авакопан метаболизируется в основном CYP3A4. Основной циркулирующий метаболит M1, моногидроксилированная форма авакопана, составляет ~12% от уровня препарата в плазме и действует как антагонист C5aR с эффективностью, аналогичной эффективности самого авакопана. Этот метаболический путь обеспечивает эффективную обработку препарата, помогая минимизировать потенциальную токсичность и побочные эффекты.

Характеристики абсорбции авакопана имеют решающее значение для его терапевтической эффективности: у пациентов с ААВ, получавших 30 мг авакопана два раза в день, авакопан имел C_Макс 349 ± 169 нг/мл и AUC_{0-12 часа} 3466 ± 1921 нг\*ч/мл. При такой схеме дозирования равновесные концентрации в плазме достигаются к 13 неделям с примерно 4-кратным накоплением. Совместный прием 30 мг с жирной пищей увеличил C_Макс на ~8%, AUC на ~72% и задержал T_Макс на четыре часа (с двух часов). Способность препарата быстро проникать в клетки обеспечивает быстрое начало действия.

Период полувыведения авакопана является важным фактором для схемы его дозирования: однократная доза авакопана 30 мг, принимаемая с пищей здоровыми субъектами, привела к средним периодам полувыведения 97.6 и 55.6 часов для авакопана и его метаболита M1 соответственно.

Авакопан и его метаболит M1 более чем на 99.9% связываются с белками плазмы.

Авакопан в основном выводится с калом, меньшие количества присутствуют в моче. После перорального приема радиоактивно меченого препарата примерно 77% (7% в виде неизмененного авакопана) было выведено с калом, а 10% (<0.1% в неизмененном виде) было выведено с мочой.

Кажущийся объем распределения Авакопана составляет 345 л.

Авакопан имеет предполагаемый общий кажущийся клиренс организма (CL/F) 16.3 л/ч.

Тяжелый активный гранулематоз с полиангиитом (ГПА) или микроскопический полиангиит (МПА) у взрослых пациентов.

Аллергические реакции, беременность, период лактации, детский возраст 18 лет.

Заболевания печени, почек.

Противопоказано.

Внутрь.

30 мг 2 раза в день во время приема пищи.

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту, головную боль, снижение количества лейкоцитов в крови, инфекцию верхних дыхательных путей, диарею, рвоту и назофарингит.

Сведений нет.

Авакопан может повышать уровень золпидема в крови. Это может увеличить риск побочных эффектов, включая дневную сонливость, двигательные нарушения, амнезию, беспокойство, ненормальное мышление, галлюцинации, изменения в поведении и затрудненное дыхание.

Авакопан может повышать уровень апиксабана в крови, что может привести к более высокому риску осложнений, связанных с кровотечением.

Совместное применение адалимумаба и авакопана может увеличить риск серьезных и потенциально опасных для жизни инфекций.

Атазанавир может значительно повышать уровень авакопана в крови. Это может увеличить риск и / или тяжесть побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, диарея, инфекции и проблемы с печенью.

Совместное применение авакопана с барицитинибом может увеличить риск серьезных и потенциально смертельных инфекций.

Бозентан может значительно снижать уровень авакопана в крови.

Карбамазепин может значительно снижать уровень авакопана в крови.

Возможность совместного применения авакопана с другими препаратами определяется врачом.

Необходимо проводить печеночные тесты каждые 4 недели в течение первых 6 месяцев терапии.

У пациентов с признаками вирусного гепатита В, которые получают авакопан, следует контролировать наличие признаков гепатита и реактивации вируса во время и в течение 6 месяцев после терапии авакопаном.

Возможна гиперчувствительность, включая ангионевротический отек.