Авакопан (Avacopan)

Авакопан, являясь селективным антагонистом рецептора 5а системы комплемента человека (C5aR1 или CD88), конкурентно ингибирует взаимодействие между C5aR1 и анафилатоксином C5a. На фоне специфической и селективной блокады C5aR1 авакопаном снижаются провоспалительные эффекты C5a, включающие активацию нейтрофилов, их миграцию и адгезию к участкам воспаления мелких кровеносных сосудов, ретракцию и проницаемость эндотелиальных клеток сосудов. Авакопан блокировал C5a-индуцированную активацию CD11b (интегрин альфа-М) на нейтрофилах у пациентов, получавших авакопан. CD11b способствует прикреплению нейтрофилов к поверхности эндотелия сосудов, что является одним из этапов развития васкулита. В ключевом (регистрационном) рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании III фазы с двойной имитацией и активным контролем ADVOCATE, которое длилось 52 недели, приняли участие 330 пациентов в возрасте 13 лет и старше с гранулематозом с полиангиитом (ГПА, 54,8%) или микроскопическим полиангиитом (МПА, 45,2%). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу авакопана (30 мг два раза в сутки в течение 52 недель плюс режим постепенного снижения дозы плацебо преднизолона) и группу сравнения (плацебо авакопана плюс преднизолон со снижением дозы с 60 мг/день до 0 в течение 20 недель); обе группы получали стандартную иммуносупрессивную терапию (ритуксимаб или циклофосфамид). Ремиссия на 26 неделе была достигнута у 72,3% пациентов группы авакопана и у 70,1% пациентов группы сравнения (различие 3,4%). Устойчивая ремиссия на 52 неделе — у 65,7% и 54,9% пациентов соответственно (различие 12,5%, p = 0,013 для превосходства). Средняя общая кумулятивная доза глюкокортикостероидов в эквиваленте преднизолона в группе авакопана была примерно в 2,3 раза ниже, чем в группе сравнения (1675,5 мг против 3846,9 мг).

Всасывание. При приеме внутрь натощак максимальная концентрация (Cmax) авакопана в плазме крови достигается в среднем через 2 ч (tmax). В диапазоне доз от 10 до 30 мг системная экспозиция авакопана увеличивается примерно пропорционально дозе. На фоне приема авакопана в лекарственной форме капсулы, 30 мг, одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров AUC авакопана в плазме крови увеличивается примерно на 72%, а tmax — примерно на 3 ч, но Cmax не изменяется.

Распределение. Обратимое связывание авакопана и его метаболита M1 с белками плазмы (например, с альбумином и α1-кислым гликопротеином) превышает 99,9%. Кажущийся объем распределения высокий (Vz/F = 3000–11000 л), что указывает на широкое распределение активного вещества в тканях.

Биотрансформация. Элиминация авакопана происходит преимущественно при I фазе метаболизма. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом авакопана основная часть веществ, связанных с активным веществом, выводится с фекалиями в виде метаболитов I фазы. Один основной циркулирующий метаболит (M1), моногидроксилированный авакопан, присутствовал в плазме крови в количестве ~12% от общего количества связанных с активным веществом материалов. На этот метаболит приходится от 30% до 50% от экспозиции исходного вещества, он обладает практически такой же активностью, как авакопан, в отношении C5aR1. Цитохром P450 (CYP) 3A4 является основным ферментом, который влияет на клиренс авакопана, а также образование и клиренс метаболита M1. Авакопан является слабым ингибитором CYP3A4 и CYP2C9, на что указывает умеренное увеличение AUC активных веществ мидазолама (в 1,81 раза) и целекоксиба (в 1,15 раза) соответственно. In vitro авакопан не является ингибитором или индуктором других ферментов CYP.

Элиминация. Общий кажущийся клиренс авакопана при пероральном приеме (CL/F) составляет 16,3 л/ч (95% ДИ: 13,1–21,1 л/ч), медиана терминального периода полувыведения составляет 510 ч (21 день). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом авакопана около 77% радиоактивности выводится с фекалиями и около 10% — с мочой, а в виде неизмененного авакопана выделяется с фекалиями 7%, с мочой — <0,1% от введенной радиоактивности.

Особые группы. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не выявили значительного влияния возраста (среди взрослых лиц) на экспозицию авакопана в плазме крови; коррекция дозы у лиц пожилого возраста не требуется. У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не выявили фармакологически значимых различий в экспозиции авакопана или его метаболита M1 по сравнению с показателями у участников контрольной группы; коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) фармакокинетику авакопана не изучали. Экспозиция авакопана в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью была одинаковой с показателями у здоровых добровольцев; коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Фармакокинетику авакопана не изучали у пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом с расчетной СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м², находящихся на диализе, нуждающихся в диализе или плазмаферезе.

• Лечение (в комбинации с ритуксимабом или циклофосфамидом) взрослых пациентов с тяжелым активным гранулематозом с полиангиитом (ГПА) или микроскопическим полиангиитом (МПА) (Капсулы [1])

• Гиперчувствительность к авакопану.

• Туберкулез, гепатит В, гепатит С или ВИЧ-инфекция в анамнезе
• Одновременное применение умеренных индукторов CYP3A4 (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила)
• Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кониваптана, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, мибефрадила, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина, вориконазола)
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) — применение не изучалось, не рекомендуется

Беременность. Данных о применении авакопана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявили репродуктивную токсичность. Авакопан не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.

Лактация. Концентрацию авакопана в молоке лактирующих животных не определяли; однако авакопан был обнаружен в плазме крови потомства кормящих животных; явного влияния на потомство не наблюдали. Не исключен риск для новорожденных и младенцев. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии авакопаном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Данных о влиянии авакопана на фертильность у человека нет. Исследования токсичности на животных не выявили влияния авакопана на фертильность у самцов или самок.

Капсулы 10 мг (взрослые): по 30 мг (3 капсулы по 10 мг) два раза в день (утром и вечером) во время еды. Капсулы следует принимать во время еды и проглатывать целиком, запивая водой; капсулу нельзя измельчать, жевать или вскрывать. Препарат применяют в комбинации с ритуксимабом (внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 недель) или циклофосфамидом (внутривенно или перорально в течение 13 или 14 недель с последующим пероральным приемом азатиоприна или микофенолата мофетила), а также глюкокортикостероидами по клиническим показаниям. Клинические данные ограничены результатами исследования, в котором препарат применяли в течение 52 недель с последующим наблюдением за пациентами в течение 8 недель.

Пропуск дозы. Пропущенную дозу необходимо принять как можно быстрее, если до приема следующей дозы осталось более 3 часов; если осталось менее 3 часов — пропущенную дозу принимать не следует.

Коррекция дозы. Необходимо повторно оценить клиническую необходимость лечения и временно его прекратить при повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН). Лечение необходимо временно прекратить при повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше ВГН, при развитии лейкопении (<2 × 10⁹/л), нейтропении (<1 × 10⁹/л) или лимфопении (<0,2 × 10⁹/л), а также при развитии активной серьезной инфекции, требующей госпитализации или ее продления. Лечение можно возобновить при нормализации лабораторных показателей и после индивидуальной оценки пользы/риска; при возобновлении необходим тщательный контроль печеночных трансаминаз и общего билирубина. Следует рассмотреть вариант окончательного прекращения лечения при повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 8 раз выше ВГН, более чем в 5 раз выше ВГН в течение более 2 недель, более чем в 3 раза выше ВГН в сочетании с повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН или МНО > 1,5, а также более чем в 3 раза выше ВГН в сочетании с утомляемостью, тошнотой, рвотой, болью или болезненностью в правом подреберье, лихорадкой, сыпью и/или эозинофилией (>5%), либо при установленной связи между применением авакопана и нарушением функции печени.

Особые группы пациентов. Необходимости в коррекции дозы у лиц пожилого возраста, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и у пациентов с почечной недостаточностью нет. Применение авакопана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), у пациентов с расчетной СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м², находящихся на диализе, нуждающихся в диализе или плазмаферезе, а также у пациентов с тяжелым течением заболевания, проявляющимся альвеолярным кровотечением, не изучалось. Безопасность и эффективность авакопана у детей и подростков (до 18 лет) не установлены; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Назофарингит — Очень часто

Пневмония — Часто

Ринит — Часто

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Синусит — Часто

Бронхит — Часто

Гастроэнтерит — Часто

Инфекции нижних дыхательных путей — Часто

Целлюлит — Часто

Инфекции, вызванные Herpes zoster — Часто

Грипп — Часто

Кандидоз ротовой полости — Часто

Герпес ротовой полости — Часто

Средний отит — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в верхних отделах живота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение показателей функциональных тестов печени (в т.ч. повышение активности АЛТ, общего билирубина, ГГТ, печеночных ферментов, трансаминаз, нарушение функции печени) — Очень часто

Лекарственно-индуцированное повреждение печени — Частота неизвестна

Синдром исчезающих желчных протоков — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отек — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня лейкоцитов в крови (включая лейкопению) — Очень часто

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В исследованиях авакопан назначали здоровым добровольцам в максимальной суточной дозе 200 мг (по 100 мг два раза в день) в течение 7 дней, дозолимитирующих токсических эффектов не наблюдали.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом для выявления любых признаков или симптомов побочных эффектов и проведение соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии.

Сильные индукторы CYP3A4

Совместное применение авакопана с рифампицином, сильным индуктором фермента CYP3A4, приводило к уменьшению AUC и Cmax авакопана в плазме крови приблизительно на 93% и 79% соответственно. Поскольку это взаимодействие может привести к снижению эффективности авакопана, следует избегать применения сильных индукторов фермента CYP3A4 (например, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина и зверобоя продырявленного) с авакопаном. У пациентов, которым планируется длительное применение этих лекарственных средств, не следует применять авакопан. Если нельзя избежать кратковременного применения сильных индукторов фермента CYP3A4 у пациента на фоне лечения авакопаном, необходимо тщательное наблюдение в связи с возможностью повышения активности заболевания.

Умеренные индукторы CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении авакопана с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозентаном, эфавирензом, этравирином и модафинилом) и тщательно оценивать соотношение польза/риск.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение авакопана с итраконазолом, сильным ингибитором фермента CYP3A4, приводило к увеличению AUC и Cmax авакопана приблизительно в 2,2 и 1,9 раза соответственно. Сильные ингибиторы фермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин и вориконазол) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение авакопаном. Пациенты должны находиться под наблюдением в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных реакций из-за повышения экспозиции авакопана.

Чувствительные субстраты CYP3A4 и субстраты с узким терапевтическим индексом

Авакопан является слабым ингибитором CYP3A4 in vivo и может повышать экспозицию в плазме лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP3A4, с узким терапевтическим индексом (например, альфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, фентанила, сиролимуса и такролимуса). Может потребоваться снижение дозы этих препаратов или мониторинг нежелательных явлений. В клиническом исследовании одновременное применение авакопана с симвастатином, чувствительным субстратом CYP3A4, увеличивало AUC симвастатина в 3,5 раза и Cmax в 3,2 раза; для соответствующей коррекции дозы симвастатина следует обратиться к его общей характеристике. Одновременное применение авакопана с мидазоламом (чувствительным субстратом CYP3A4) и целекоксибом (субстратом CYP2C9) сопровождалось умеренным увеличением AUC (в 1,81 и 1,15 раза соответственно).

Нарушения функции печени. У пациентов, получавших авакопан в комбинации с циклофосфамидом (с последующим назначением азатиоприна или микофенолата) или ритуксимабом, триметопримом и сульфаметоксазолом, наблюдали серьезные нежелательные реакции, связанные с повышением активности печеночных трансаминаз и общего билирубина. В пострегистрационном периоде сообщалось о лекарственно-индуцированном повреждении печени и синдроме исчезающих желчных протоков (VBDS), включая случаи со смертельным исходом. До начала терапии необходимо оценить активность печеночных трансаминаз и уровень общего билирубина. Следует избегать назначения авакопана пациентам с признаками заболеваний печени, такими как повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы (ЩФ) или уровня общего билирубина более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Оценку активности печеночных трансаминаз и уровня общего билирубина необходимо проводить не реже одного раза в 4 недели в течение первых 6 месяцев после начала терапии, а затем — по клиническим показаниям.

Кровь и иммунная система. До начала терапии необходимо определить количество лейкоцитов; далее оценку необходимо проводить как по клиническим показаниям, так и в рамках стандартного мониторинга течения основного заболевания. Не следует начинать лечение авакопаном, если количество лейкоцитов составляет <3,5 × 10⁹/л, или количество нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л, или количество лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л. Пациенты, получающие авакопан, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать о появлении любых признаков инфекции, спонтанных гематом, кровотечений или любых других проявлений нарушений системы крови и костномозгового кроветворения.

Серьезные инфекции. Имеются сообщения о развитии серьезных инфекций у пациентов, получавших комбинированные препараты для лечения ГПА или МПА, включая авакопан в комбинации с ритуксимабом или циклофосфамидом. Пациенты должны быть обследованы на наличие любых серьезных инфекций. Применение авакопана у пациентов с гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не изучали. До и во время лечения пациент должен сообщить своему врачу, если у него диагностирован туберкулез, гепатит В, гепатит С или ВИЧ-инфекция. Авакопан не снижает образование мембраноатакующего комплекса (C5b-9) или терминального комплекса комплемента; в клиническом исследовании авакопана не было выявлено ни одного случая инфицирования Neisseria meningitidis, однако у пациентов, получающих лечение по поводу АНЦА-ассоциированного васкулита, необходимо регулярно оценивать наличие клинических признаков и симптомов инфекций, вызванных Neisseria spp.

Профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Во время лечения авакопаном взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется проведение мероприятий по профилактике пневмоцистной пневмонии в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вакцинами после терапии авакопаном не изучали. Предпочтительно проводить вакцинацию до начала лечения авакопаном или во время неактивной фазы заболевания.

Ангионевротический отек. Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, получавших авакопан. Пациент должен сообщить врачу, если у него появятся такие симптомы, как отек лица, губ или языка, чувство дискомфорта в горле либо затрудненное дыхание. В случае развития ангионевротического отека прием авакопана следует прекратить.

Взаимодействие с сильными индукторами CYP3A4. Следует избегать одновременного применения авакопана и сильных индукторов фермента CYP3A4. У пациентов, у которых планируется длительное применение этих лекарственных препаратов, не следует применять авакопан.

Нарушения со стороны сердца. У пациентов с ГПА или МПА повышен риск развития заболеваний сердца, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и воспаление коронарных артерий. Имеются сообщения о серьезных нежелательных явлениях со стороны сердца у пациентов, получавших авакопан. На фоне применения комбинации авакопана и циклофосфамида (с последующим назначением азатиоприна) риск развития сердечно-сосудистых заболеваний может быть выше по сравнению с применением комбинации авакопана с ритуксимабом.

Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие лекарственные препараты могут повышать риск появления злокачественных новообразований. Клинические данные о влиянии авакопана на развитие злокачественных новообразований в настоящее время ограничены.

Авакопан не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.