Атогепант (Atogepant)

Атогепант – низкомолекулярный пероральный антагонист рецептора нейропептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), который активно изучается в лечении мигрени.

Всасывание

После перорального приема атогепант всасывается с достижением пиковых концентраций в плазме приблизительно через 1–2 часа.

Атогепант демонстрирует дозопропорциональную фармакокинетику до 170 мг в сутки (примерно в 3 раза выше максимальной рекомендуемой дозы) без накопления.

Влияние пищи

При приеме атогепанта с пищей с высоким содержанием жиров влияние пищи не было значимым (значения AUC и Cmax снизились приблизительно на 18 % и 22 % соответственно, при этом влияние на медиану времени достижения максимальной концентрации атогепанта в плазме отсутствовало). В исследованиях клинической эффективности атогепант применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание атогепанта с белками плазмы не зависело от концентрации в диапазоне от 0,1 до 10 мкмоль; несвязанная фракция атогепанта составляла приблизительно 4,7 % в плазме человека. Средний кажущийся объем распределения атогепанта (Vz/F) после перорального приема составляет приблизительно 292 л.

Выделение

Метаболизм

Атогепант выводится главным образом посредством метаболизма, в основном с помощью CYP3A4. Исходное соединение (атогепант) и глюкуронидный конъюгат (M23) были наиболее распространенными циркулирующими компонентами в плазме крови человека.

Выведение

Период полувыведения атогепанта составляет приблизительно 11 часов. Средний кажущийся клиренс при пероральном приеме (CL/F) атогепанта составляет приблизительно 19 л/ч. После однократного перорального приема 14-C-атогепанта в дозе 50 мг здоровыми добровольцами мужского пола 42 % и 5 % дозы выводилось в виде неизмененного атогепанта с калом и мочой соответственно.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный путь выведения играет незначительную роль в клиренсе атогепанта.

На основании популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено значимых различий в фармакокинетике атогепанта у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30–89 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 90 мл/мин).

Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН; КК < 30 мл/ мин) не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с ранее существовавшими легкими (класс А по классификации Чайлда-Пью), умеренными (класс В по классификации Чайлда-Пью) или тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) общая экспозиция атогепанта увеличилась на 24 %, 15 % и 38 % соответственно. В связи с возможностью поражения печени у пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует избегать применения атогепанта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Другие особые категории пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность и масса тела не оказывали значимого влияния на фармакокинетику (Cmax и AUC) атогепанта. Таким образом, корректировка дозы на основании этих факторов не требуется.

Профилактическое лечение мигрени, возникающей не менее 4 дней в месяц, у взрослых в возрасте от 18 лет.

Аллергические реакции, беременность, период рудного вскармливания, возраст до 18 лет.

Болезни печени.

Достаточные данные о риске для развития плода, связанном с применением атогепанта у беременных женщин, отсутствуют. В исследованиях на животных пероральное введение атогепанта в период органогенеза (крысы и кролики) или на протяжении беременности и лактации (крысы) приводило к нежелательным эффектам в отношении развития (снижение массы тела плода и потомства у крыс; увеличение частоты структурных изменений плода у кроликов) при уровнях экспозиции, превышающих используемые в клинических исследованиях. Не рекомендуется принимать во время беременности.

Данные о наличии атогепанта в грудном молоке человека, влиянии атогепанта на детей, получающих грудное вскармливание, или на выработку молока отсутствуют. У лактирующих крыс пероральное введение атогепанта приводило к уровням атогепанта в молоке приблизительно в 2 раза выше, чем в плазме крови матери. Не рекомендуется принимать во время грудного вскармливания.

Внутрь, 50 мг в сутки.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются тошнота, запор и утомляемость/сонливость.

Сведений нет, лечение симптоматическое.

Ингибиторы CYP3A4

Совместное применение атогепанта с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, приводило к значимому увеличению экспозиции атогепанта у здоровых участников. При эпизодической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при сопутствующем применении сильных ингибиторов CYP3A4 составляет 10 мг один раз в сутки. При хронической мигрени следует избегать сопутствующего применения сильных ингибиторов CYP3A4 с атогепантом. При сопутствующем применении умеренных или слабых ингибиторов CYP3A4 коррекция дозы атогепанта не требуется.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение атогепанта с рифампином в равновесном состоянии, сильным индуктором CYP3A4, приводило к значимому уменьшению экспозиции атогепанта у здоровых участников. Сопутствующее применение атогепанта с умеренными индукторами CYP3A4 также может привести к снижению экспозиции атогепанта. Совместное применение атогепанта с топираматом в равновесном состоянии, слабым индуктором CYP3A4, приводило к уменьшению экспозиции атогепанта у здоровых участников. При эпизодической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при сопутствующем применении сильных, умеренных или слабых индукторов CYP3A4 составляет 30 мг или 60 мг один раз в сутки. При хронической мигрени следует избегать сопутствующего применения сильных, умеренных или слабых индукторов CYP3A4 с атогепантом.

Ингибиторы OATP

Совместное применение атогепанта с однократной дозой рифампина, ингибитора OATP, приводило к значимому увеличению экспозиции атогепанта у здоровых участников. При эпизодической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при сопутствующем применении ингибиторов OATP составляет 10 мг или 30 мг один раз в сутки. При хронической мигрени рекомендуемая доза атогепанта при сопутствующем применении ингибиторов OATP составляет 30 мг один раз в сутки.

Ферменты

In vitro атогепант не является ингибитором CYP 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6 в клинически значимых концентрациях. Атогепант не ингибирует MAO-A или UGT1A1 в клинически значимых концентрациях. Предполагается, что атогепант не является клинически значимым инициатором лекарственных взаимодействий посредством ингибирования CYP450, MAO-A или UGT1A1. Атогепант не является индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.

Совместное применение атогепанта с пероральными контрацептивными компонентами этинилэстрадиол и левоноргестрел, а также фамотидином, эзомепразолом, ацетаминофеном, напроксеном, суматриптаном или уброгепантом не приводило к значимым фармакокинетическим взаимодействиям ни для атогепанта, ни для сопутствующих препаратов. Совместное применение атогепанта с топираматом не приводило к клинически значимым изменениям в фармакокинетике топирамата.

При возникновении реакции гиперчувствительности следует прекратить прием атогепанта и начать соответствующее лечение. Тяжелые реакции гиперчувствительности включали анафилактическую реакцию и одышку. Эти реакции могут возникать через несколько дней после приема атогепанта.

Следует избегать применения атогепанта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

В случае развития сонливости следует избегать управления автомобилем.