Атогепант (Atogepant)

Атогепант — это низкомолекулярный селективный антагонист рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) для перорального применения, который блокирует связывание CGRP с рецептором и подавляет функцию рецептора CGRP. CGRP — это нейропептид, связанный с патофизиологией мигрени. В тригеминоваскулярной системе CGRP модулирует передачу ноцицептивных сигналов и воспаление, а также обладает вазодилатирующим эффектом.

В дозе, в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу, препарат не удлиняет интервал QT до клинически значимой степени.

Эффективность и безопасность атогепанта оценивались в двух основных рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях: ADVANCE (профилактическое лечение эпизодической мигрени, 4–14 дней с мигренью в месяц) и PROGRESS (профилактическое лечение хронической мигрени, ≥ 15 дней с головной болью в месяц и ≥ 8 дней с мигренью в месяц).

В исследовании ADVANCE (n = 458, атогепант 60 мг 1 раз/сут vs плацебо, 12 недель) атогепант продемонстрировал статистически значимое снижение среднемесячного количества дней с мигренью (ДММ) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (среднее изменение -4,1 против -2,5 дня; разница относительно плацебо -1,7; p < 0,001), а также значимое улучшение по дополнительным конечным точкам (дни с головной болью, дни применения средств для лечения острой головной боли, доля пациентов с ответом на лечение ≥ 50 % и ≥ 75 %, баллы HIT-6 и MSQ v2.1 RFR). Эффект нарастал с первого месяца лечения и сохранялся в течение всего 12-недельного периода. В исследовании ELEVATE (n = 315, пациенты, у которых 2–4 класса пероральных профилактических препаратов оказались неэффективными) атогепант также продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. Долгосрочная эффективность (открытое исследование, до 1 года) сохранялась: снижение среднего количества ДММ улучшалось с -3,8 дня в первый месяц до -5,2 дня к 49–52 неделе.

В исследовании PROGRESS (n = 521, атогепант 60 мг 1 раз/сут vs плацебо, 12 недель) атогепант также продемонстрировал статистически значимое снижение среднемесячного количества ДММ относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (среднее изменение -6,8 против -5,1 дня; разница относительно плацебо -1,7; p = 0,002), а также значимое улучшение по дополнительным конечным точкам эффективности.

Всасывание. После приема внутрь атогепант быстро всасывается, его концентрация в плазме крови превышает 14 нмоль/л (90 % эффективная концентрация [EC90] на модели вазодилатации сосудов кожи, вызванной капсаицином) в среднем через 0,5 часа, а медиана времени достижения максимальной концентрации (tmax) находится в диапазоне от 1 до 2 ч. Прием одновременно с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал существенного влияния на фармакокинетику атогепанта (AUC и Cmax снижались приблизительно на 18 % и 22 % соответственно; влияние на медиану tmax отсутствовало). В клинических исследованиях эффективности препарат назначался без учета приема пищи.

Распределение. Связывание атогепанта с белками плазмы крови не зависело от концентрации в диапазоне от 0,1 до 10 мкмоль/л; несвязанная фракция атогепанта в плазме крови человека составляла около 4,7 %. Средний кажущийся объем распределения после перорального применения (Vz/F) — около 292 л.

Биотрансформация. Атогепант в основном выводится путем метаболизма, преимущественно при участии CYP3A4. Неизмененный атогепант и его конъюгированный метаболит (глюкуронид, M23) были наиболее распространенными циркулирующими соединениями в плазме крови человека. В условиях in vitro атогепант не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, а также МАО-A и UGT1A1 в клинически значимых концентрациях; не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Атогепант является субстратом P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и OAT1; не является субстратом OAT3, OCT2 или MATE1. Атогепант не является ингибитором P-гликопротеина, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP или MRP3/MRP4 в клинически значимых концентрациях; является слабым ингибитором OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и MATE1 (клинически незначимо).

Элиминация. Период полувыведения (t1/2) атогепанта составляет около 11 часов. Средний общий плазменный клиренс после перорального применения (CL/F) — около 19 л/ч. После однократного приема 50 мг 14C-атогепанта здоровыми мужчинами 42 % и 5 % принятой дозы выводилось в виде неизмененного атогепанта с калом и мочой соответственно. Фармакокинетика атогепанта пропорциональна дозе при однократном приеме в дозе до 300 мг; атогепант не кумулируется при ежедневном приеме один раз в сутки.

Особые группы.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30–89 мл/мин) существенных различий фармакокинетики по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 90 мл/мин) не выявлено; у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией ХБП (КК < 30 мл/мин) фармакокинетика не исследовалась.

Пациенты с нарушением функции печени.У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс А, В или С по Чайлд-Пью) общая системная экспозиция атогепанта возрастала на 24 %, 15 % и 38 % соответственно, при этом экспозиция несвязанной фракции была приблизительно в 3 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) клинически значимых фармакокинетических различий по сравнению с более молодыми субъектами не выявлено.

Дети. Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Женщины, кормящие грудью. У кормящих грудью женщин (n = 12), однократно получивших атогепант 60 мг перорально, Cmax и AUC атогепанта в грудном молоке были примерно на 93 % ниже, чем в плазме крови; средняя относительная доза для младенцев составила приблизительно 0,19 % (диапазон 0,06–0,33 %) от материнской дозы с поправкой на вес.

Пол, раса и масса тела не оказывали значимого влияния на фармакокинетику атогепанта.

• Гиперчувствительность к атогепанту.

• Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) — следует избегать применения препарата.

Беременность. Данные о применении атогепанта у беременных ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность атогепанта. Атогепант не рекомендуется применять во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим противозачаточные средства.

Лактация. Результаты фармакокинетических исследований после однократного приема препарата показали минимальное выделение атогепанта в грудное молоко. Данные о влиянии атогепанта на детей, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии атогепанта на выработку грудного молока отсутствуют. Необходимо одновременно учитывать влияние грудного вскармливания на развитие и здоровье ребенка, потребность матери в атогепанте на основании клинических симптомов, а также любые потенциально возможные нежелательные реакции у ребенка от применения матерью атогепанта.

Данные о влиянии атогепанта на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных (крысы, пероральное введение атогепанта самцам и самкам до и во время периода спаривания и далее до 7 дня беременности у самок в дозах до 125 мг/кг/сут — системная экспозиция приблизительно в 15 раз выше, чем у человека при максимальной рекомендуемой дозе) показано отсутствие влияния атогепанта на фертильность и общую репродуктивную функцию.

Способ применения: внутрь, независимо от приема пищи, один раз в сутки.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза 60 мг один раз в сутки. Пропущенную дозу следует принять сразу же, но если время приема следующей дозы почти наступило — пропустить пропущенную дозу и принять следующую в обычное время.

Коррекция дозы при лекарственных взаимодействиях: при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином) или сильными ингибиторами OATP (например, циклоспорином) рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг один раз в сутки. При одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: при легком (класс А по Чайлд-Пью) или умеренном (класс В по Чайлд-Пью) нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. Следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушением функции почек: при легком или умеренном нарушении функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией ХБП (КК < 15 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки; пациентам с терминальной стадией ХБП, находящимся на интермиттирующем гемодиализе, препарат следует принимать после проведения процедуры диализа.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаев передозировки препаратом не было зарегистрировано во время клинических исследований.

Лечение. Специфический антидот для атогепанта отсутствует. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом, включая мониторинг жизненно важных показателей, и проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение атогепанта с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, приводило к значительному увеличению системной экспозиции атогепанта (увеличение Cmax в 2,15 раза и AUC в 5,5 раза) у здоровых лиц. При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином) рекомендуемая доза атогепанта — 10 мг один раз в сутки.

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4

Моделирование с применением физиологически обоснованной фармакокинетической модели (ФОФМ) показало, что одновременное применение атогепанта с умеренными (например, циклоспорином, ципрофлоксацином, флуконазолом, флувоксамином, грейпфрутовым соком) или слабыми (например, циметидином, эзомепразолом) ингибиторами CYP3A4 приводит к увеличению AUC атогепанта в 1,7 и 1,1 раза соответственно. Коррекция дозы не требуется — изменения экспозиции не являются клинически значимыми.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение атогепанта с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, приводило к уменьшению AUC атогепанта на 60 % и Cmax на 30 % у здоровых лиц. Специальные исследования взаимодействия с умеренными индукторами CYP3A4 не проводились; умеренные индукторы CYP3A4 могут снижать системную экспозицию атогепанта. Клинически значимого взаимодействия не наблюдалось при одновременном применении атогепанта с топираматом, слабым индуктором CYP3A4.

Ингибиторы OATP

Одновременное применение атогепанта с однократной дозой рифампицина, ингибитора OATP, приводило к значительному увеличению системной экспозиции атогепанта (AUC в 2,85 раза, Cmax в 2,23 раза) у здоровых лиц. При одновременном применении с сильными ингибиторами OATP (например, циклоспорином) рекомендуемая доза атогепанта — 10 мг один раз в сутки.

Ингибиторы P-гликопротеина и BCRP

Одновременное применение атогепанта с хинидином, ингибитором P-гликопротеина, приводило к увеличению AUC атогепанта на 26 % и Cmax на 4 % у здоровых лиц — изменения не являются клинически значимыми, коррекция дозы не требуется. Моделирование с применением ФОФМ показало, что одновременное применение атогепанта с ингибиторами BCRP приводит к увеличению системной экспозиции атогепанта в 1,2 раза — ожидается, что это увеличение не будет клинически значимым.

Прочие лекарственные средства

Одновременное применение атогепанта с компонентами пероральных контрацептивов (этинилэстрадиолом и левоноргестрелом), фамотидином, эзомепразолом, ацетаминофеном, напроксеном, суматриптаном, топираматом или уброгепантом не приводило к значимым фармакокинетическим взаимодействиям ни для атогепанта, ни для одновременно принимаемых препаратов.

Серьезные реакции гиперчувствительности. При применении препарата сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, одышку, сыпь, зуд, крапивницу и отек лица. Большинство серьезных реакций гиперчувствительности развивались в течение 24 ч при первом применении препарата, однако некоторые реакции могут возникать через несколько дней после начала применения. Необходимо предупреждать пациентов о симптомах, связанных с реакциями гиперчувствительности. В случае возникновения реакции гиперчувствительности необходимо прекратить прием препарата и начать соответствующую терапию.

Тяжелое нарушение функции печени. Следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако применение препарата может вызывать сонливость у некоторых пациентов. Пациентам следует проявлять осторожность перед вождением автомобиля или использованием механизмов до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что атогепант не оказывает отрицательного влияния на эти виды деятельности.