Атазанавир+Ритонавир (Atazanavir+Ritonavir)

Механизм действия.

Атазанавир. Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Ритонавир.

• Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на его активности как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влиянием ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
• Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Влияние на ЭКГ Интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо- и активно- (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) контролируемом перекрестном исследовании у 45 здоровых взрослых. Максимальная средняя (95 % верхняя доверительная граница) разница в QTcF от плацебо составляла 5,5 (7,6) для 400 мг 2 раза в сутки применения ритонавира. Ни у одного испытуемого не наблюдалось увеличения QTcF в течение более 60 мс от базовой линии или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мс. Незначительное продление интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших ритонавир. Средние изменения от базовой линии в интервале PR варьировались от 11,0 до 24,0 мс в 12-часовой интервал после применения дозы. Максимальный интервал PR составлял 252 мс, блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось.

Резистентность и перекрестная резистентность:

Атазанавир. Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ. Резистентность in vitro: выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру штаммов, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Чувствительность к атазанавиру сохранялась у штаммов, резистентных только к 1–2 ингибиторам протеазы ВИЧ. Резистентность in vivo: исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром. В большинстве случаев неудачи терапии развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Ритонавир. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано прежде всего с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. По мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

Атазанавир.

Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с пищей максимальная концентрация атазанавира (Cmax) составила 4466 нг/мл, время достижения максимальной концентрации (Tmax) — приблизительно 2,5 часа; минимальная концентрация (Cmin) и AUC составили 654 нг/мл и 44185 нг·ч/мл соответственно.

При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приемом легкоусвояемой пищи максимальная равновесная концентрация в плазме устанавливается примерно через 2,7 часа после приема. Устойчивая равновесная концентрация достигается между 4-м и 8-м днями приема.

Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с легкоусвояемой пищей средний период полувыведения атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч.

Распределение. Атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Биотрансформация. Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Элиминация. После однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось соответственно 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла около 20 % и 7 % введенной дозы. Средний период полувыведения у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приеме в дозе 400 мг в день с легкоусвояемой пищей.

Ритонавир.

Всасывание. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы. Tmax при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно 4 часов. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч. При применении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности таблеток ритонавира.

Распределение. Кажущийся объем распределения (Vb/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание с белками плазмы составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Биотрансформация. Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном изофермента CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Ритонавир в первую очередь подвергается окислительному метаболизму. Основным метаболитом является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC исходного соединения.

Элиминация. Ритонавир выводится главным образом через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоактивной метки было выделено из кала. Выведение через почки не является основным способом выведения ритонавира.

Особые группы пациентов.

• Фармакокинетика ритонавира у пациентов в возрасте 50–70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром не отличалась от таковой у пациентов более молодого возраста.
• Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек; поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, изменений общего клиренса не ожидается.
• После многократного дозирования ритонавира у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени фармакокинетика после нормализации дозы существенно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов — комбинация атазанавир/ритонавир.

• У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) атазанавир/ритонавир следует применять с осторожностью. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью) применение атазанавира в комбинации с ритонавиром противопоказано.
• Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.
• Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых. Значения Cmaxs и AUCs для атазанавира были выше на 26–40 % у женщин в послеродовом периоде (4–12 недель) по сравнению с ВИЧ-инфицированными небеременными пациентками.

• Повышенная чувствительность к атазанавиру, ритонавиру.
• Нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
• Панкреатит.
• Тяжелая почечная недостаточность у пациентов, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию.
• Одновременное применение с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом для приема внутрь, алкалоидами эрготамина (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин), кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при лечении легочной артериальной гипертензии), амиодароном, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, аванафилом, фузидиевой кислотой, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, клозапином, варденафилом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, клоразепатом, колхицином, ранолазином, венетоклаксом, луразидоном [1,2].
• Дети до 6 лет и с массой тела менее 35 кг.
• Период грудного вскармливания.

• Сахарный диабет.
• Гипергликемия.
• Дислипидемия.
• Гипербилирубинемия.
• Нефролитиаз.
• Вирусные гепатиты.
• Хронический активный гепатит.
• Нарушения функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью).
• Другие сопутствующие заболевания печени.
• Повышение активности печеночных ферментов.
• Гемофилия А и В.
• Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал P-R и P-Q (например, атенолол, дилтиазем, верапамил).
• Синдром врожденного удлинения интервала P-R и P-Q.
• Синдром врожденного удлинения интервала Q-T.
• Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока).
• Совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, лидокаином для парентерального применения, силденафилом, тадалафилом для лечения эректильной дисфункции, аторвастатином, правастатином, флувастатином, розувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов цитохрома Р450, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (флутиказон, будесонид, триамцинолон), мидазоламом для парентерального применения, бедаквилином, ривароксабаном, ворапаксаром, риоцигуатом, симепревиром, афатинибом, церитинибом, алпразоламом [1,2].

Беременность. Препарат должен применяться при беременности только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода. Умеренный объем данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы. В настоящее время нет достаточных данных по опыту применения ритонавира у беременных женщин. Во время 2-го и 3-го триместра беременности применение атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг 1 раз в сутки может быть недостаточным, особенно когда активность всего режима может быть скомпрометирована лекарственной устойчивостью. Рекомендуется применение с дополнительными 100 мг атазанавира один раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг рекомендуется при совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов. Из-за возможного риска развития тяжелой гипербилирубинемии и потенциального риска развития ядерной желтухи у новорожденных необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни; в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.

Лактация. Атазанавир обнаруживался в грудном молоке, что подтверждено данными исследования на крысах. Данных об экскреции ритонавира с грудным молоком у женщин нет. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормление грудью при применении препарата не рекомендуется. Период грудного вскармливания является противопоказанием.

В доклинических исследованиях влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие атазанавир изменял эстральный цикл, не влияя при этом на фертильность [1,2].

Данных о влиянии ритонавира на фертильность у человека в источниках не представлено.

Препарат принимают внутрь, целиком, не разжевывая, в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые (ранее получавшие и не получавшие антиретровирусную терапию): Внутрь, во время еды, по 1 таблетке (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) один раз в день.

• Дети от 6 лет и старше с массой тела более 35 кг: Внутрь, во время еды, по 1 таблетке один раз в день.
• Пациенты с почечной недостаточностью: Коррекция дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, препарат назначают без коррекции дозы. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, применение препарата противопоказано.
• Пациенты с печеночной недостаточностью: Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью); противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С).
• Пожилые пациенты: Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется (основываясь на фармакокинетических данных).

Особые режимы дозирования:

• При совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг: препараты следует принимать один раз в день во время приема пищи.
• При совместном применении с эфавирензом (только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, в исключительных случаях): атазанавир 400 мг + ритонавир 200 мг в виде однократной дозы во время еды, эфавиренз — натощак перед сном.
• При совместном применении с блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов: атазанавир/ритонавир следует принимать за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после приема блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. У ранее получавших терапию пациентов: ежедневная доза блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.
• При совместном применении с бозентаном (у пациентов, уже принимающих атазанавир/ритонавир ≥10 суток): бозентан 62,5 мг 1 раз в сутки или через день.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

пострегистрационные данные

Симптомы. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала P-Q). Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном применении.

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата; рекомендуется прием активированного угля. Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, так как атазанавир и ритонавир характеризуются интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Диданозин: применение капсул диданозина, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с атазанавиром и/или ритонавиром и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 часа после приема атазанавира или атазанавира/ритонавира. Тенофовира дизопроксила фумарат: снижает активность атазанавира при одновременном применении; атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать его побочные эффекты, в том числе действие на функцию почек; необходим мониторинг. При совместном приеме следует назначать атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг и тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг с пищей. Ламивудин + зидовудин, абакавир, ралтегравир: клинически значимых взаимодействий не ожидается; коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — эфавиренз. Эфавиренз: приводит к уменьшению эффекта атазанавира; следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (атазанавир 400 мг + ритонавир 200 мг однократно с едой, эфавиренз — натощак перед сном).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — невирапин. Невирапин: индуктор CYP3A4 — снижает действие атазанавира; из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность; данная комбинация не рекомендуется.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Боцепревир: снижает концентрацию атазанавира в крови; применять только в исключительных случаях при неопределяемой вирусной нагрузке ВИЧ с усиленным мониторингом. Саквинавир: эффект саквинавира возрастает при совместном приеме; данных для рекомендаций по дозированию недостаточно. Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Антациды и буферные препараты При совместном применении снижается концентрация атазанавира в плазме. Атазанавир следует применять за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов.

Антиаритмические препараты. Амиодарон, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин, бепридил: противопоказаны; одновременный прием ритонавира может привести к повышению их концентрации в плазме. Лидокаин (при парентеральном введении): при одновременном применении с атазанавиром возможно увеличение его концентрации; рекомендуется следить за концентрацией в плазме.

Бета-адреноблокаторы. Атенолол: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается; коррекция дозы не требуется.

Блокаторы кальциевых каналов. Дилтиазем: совместное применение с атазанавиром приводит к усилению действия дилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50 % и контроль ЭКГ. Амлодипин, нифедипин, фелодипин, никардипин, верапамил: ритонавир повышает их концентрацию; необходимы осторожность и мониторинг.

Антагонисты рецепторов эндотелина. Бозентан: концентрация атазанавира может снижаться без ритонавира. Комбинация атазанавир/бозентан может применяться только с ритонавиром: у пациентов, уже принимающих атазанавир/ритонавир ≥10 суток — бозентан 62,5 мг 1 раз в сутки или через день; при добавлении атазанавира/ритонавира к бозентану — прекратить бозентан за 36 ч, возобновить через 10 суток в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день. Риоцигуат: не рекомендуется; ожидается повышение концентрации риоцигуата.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатин/ловастатин. Симвастатин, ловастатин: противопоказаны (риск миопатии и рабдомиолиза).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — аторвастатин, розувастатин. Аторвастатин: применять в наименьших эффективных дозах; риск миопатии возрастает.. Розувастатин: доза не должна превышать 10 мг/день.. Правастатин, флувастатин: потенциал взаимодействий неизвестен; при необходимости статинотерапии предпочтительны правастатин или флувастатин.

Ингибиторы протонной помпы. При совместном применении атазанавира/ритонавира с омепразолом 40 мг концентрация атазанавира значительно снижалась. Ингибиторы протонной помпы назначают только при крайней необходимости; максимальная доза омепразола — 20 мг/сут (или эквивалентная доза другого ИПП).

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов. Атазанавир/ритонавир следует принимать за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после приема блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. У пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза не должна превышать 40 мг фамотидина.

Иммунодепрессанты. Циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус: ритонавир повышает их концентрацию; необходим мониторинг концентраций.

Антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты: возможны серьезные побочные реакции; необходим контроль концентраций. Тразодон: концентрация возрастает; при совместном применении с ритонавиром применять меньшие дозы тразодона.

Бензодиазепины. Мидазолам для приема внутрь: противопоказан. Мидазолам для парентерального введения: соблюдать осторожность; применять только в условиях ОРИТ с мониторингом дыхания. Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, триазолам: противопоказаны. Алпразолам: в первые дни совместного применения с ритонавиром — возможное ингибирование метаболизма; соблюдать осторожность.

Противоэпилептические препараты. Карбамазепин: ритонавир может повышать концентрацию карбамазепина; соблюдать осторожность; может потребоваться снижение дозы. Фенитоин, фенобарбитал: ритонавир снижает их концентрацию; необходим мониторинг уровня и коррекция дозы. Ламотриджин: при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина может снижаться; может потребоваться коррекция дозы.

Макролидные антибиотики — кларитромицин. Кларитромицин: концентрация возрастает, что может вызывать удлинение интервала QT; соблюдать осторожность; у пациентов с нарушениями функции почек снижать дозу.

Противогрибковые препараты. Кетоконазол, итраконазол: могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира; соблюдать осторожность при дозах выше 200 мг/сут. Вориконазол: совместное применение вориконазола и атазанавира/ритонавира рекомендуется только если польза вориконазола превышает риск; необходим тщательный мониторинг.

Противомикобактериальные препараты — рифампицин. Рифампицин: противопоказан (значительное снижение концентрации атазанавира и ритонавира).

Противомикобактериальные препараты — рифабутин. Рифабутин: при совместном применении рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг через день или 3 раза в неделю; необходим мониторинг нейтропении и увеита.

Пероральные контрацептивы. При совместном применении атазанавира/ритонавира с этинилэстрадиолом и норгестиматом: снижается средняя концентрация этинилэстрадиола. При необходимости применения пероральных контрацептивов совместно с атазанавиром/ритонавиром рекомендуется применять контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг и применять барьерные или другие негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 — силденафил, тадалафил, варденафил. Силденафил при легочной артериальной гипертензии: противопоказан. При эректильной дисфункции — 25 мг не чаще каждых 48 ч. Варденафил: противопоказан. Аванафил: противопоказан. Тадалафил при эректильной дисфункции: не более 10 мг каждые 72 ч с мониторингом НЛР. Тадалафил при легочной артериальной гипертензии: у пациентов, принимающих атазанавир ≥7 дней, — тадалафил 20 мг 1 раз в сутки (с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в сутки).

Антикоагулянты — варфарин. Варфарин: из-за усиления активности возможно тяжелое кровотечение; необходим мониторинг МНО.

Антикоагулянты — ривароксабан. Ривароксабан: не рекомендован (значительное повышение концентрации ривароксабана, риск кровотечений). Ворапаксар: не рекомендован.

Ингаляционные/назальные глюкокортикостероиды. Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон: совместное применение с атазанавиром/ритонавиром может привести к системным эффектам глюкокортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников); применять только если польза превышает риск. Дексаметазон, преднизолон: ритонавир повышает их концентрацию; необходим мониторинг.

Бупренорфин. Бупренорфин: концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышаются; необходим мониторинг седативного действия и когнитивных функций. Петидин, пироксикам, пропоксифен: противопоказаны. Метадон: необходимы повышенные дозы при совместном применении; коррекция по клиническому ответу. Фентанил: мониторинг терапевтического эффекта и угнетения дыхания.

Противоопухолевые препараты — венетоклакс. Венетоклакс: противопоказан в начале лечения и на фазе наращивания дозы; у пациентов на постоянной дозе — снизить дозу минимум на 75 %. Афатиниб, церитиниб: соблюдать осторожность; мониторинг НЛР. Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин: повышение концентрации; мониторинг НЛР.

Ингибиторы протеазы ВГС — симепревир. Симепревир: не рекомендован (значительное повышение концентрации симепревира).

Антигистаминные препараты. Астемизол, терфенадин: противопоказаны. Лоратадин, фексофенадин: мониторинг терапевтического эффекта.

Антибактериальные препараты. Фузидиевая кислота (фузидовая кислота): противопоказана. Дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, азитромицин, эритромицин: клинически значимых взаимодействий не ожидается.

Колхицин. Колхицин: противопоказан; может привести к угрожающим жизни взаимодействиям.

Бедаквилин. Бедаквилин: избегать совместного применения при возможности; при необходимости — усиленный мониторинг ЭКГ и трансаминаз.

Препараты для лечения наркозависимости — бупропион. Бупропион: ритонавир снижает концентрацию бупропиона; применять в дозах не выше рекомендуемых.

Дигоксин. Дигоксин: ритонавир повышает концентрацию дигоксина через ингибирование P-гликопротеина; мониторинг. Иринотекан: атазанавир может вызывать повышение токсичности иринотекана; мониторинг НЛР. Индинавир: оба препарата могут вызывать гипербилирубинемию; совместное применение не рекомендуется.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Атазанавир может удлинять интервал QT. Совместное применение с другими препаратами, удлиняющими QT, увеличивает риск желудочковых аритмий.

Ингаляционные β₂-адреномиметики длительного действия — салметерол. Салметерол: ритонавир ингибирует CYP3A4 и значительно повышает концентрацию салметерола; повышенный риск побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение QT, тахикардия, сердцебиение); не рекомендуется.

Отсутствие излечения. Препарат не излечивает от ВИЧ-1 инфекции и СПИДа. У пациентов может продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции. Хотя эффективное подавление репликации вируса значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, полностью риск исключить нельзя; необходимо соблюдать меры предосторожности (использование барьерного метода контрацепции).

Резистентность. Назначение атазанавира нецелесообразно пациентам с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4 мутаций). Выбор атазанавира для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен базироваться на данных индивидуальной резистентности.

Сахарный диабет/гипергликемия. На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз.

Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Пациенты с гемофилией А или В должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия). Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки: ожирение по центральному типу, увеличение жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, похудание конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо».

Метаболические параметры. Вес тела, соотношение и содержание липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Контроль за липидами и глюкозой крови осуществляется согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекций. При применении с пероральными контрацептивами отмечались случаи дислипидемии.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, туберкулез). Отмечались также случаи аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса).

Печеночная недостаточность. Атазанавир метаболизируется в печени. У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени. Необходим регулярный мониторинг. Ритонавир не следует назначать пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.

Почечная недостаточность. Для пациентов, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, атазанавир назначается только в комбинации с ритонавиром.

Гипербилирубинемия. У пациентов, получавших атазанавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Снижение дозы атазанавира не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Удлинение Р-Q и P-R интервала. Атазанавир/ритонавир может удлинять Р-Q и Р-R интервал у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушениями сердечной проводимости и при совместном применении с препаратами, удлиняющими Р-Q интервал (атенолол, дилтиазем, верапамил).

Удлинение Q-T интервала. Отмечались случаи удлинения Q-T интервала. Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении с препаратами, удлиняющими Q-T интервал (кларитромицин, салметерол), а также у пациентов с факторами риска (брадикардия, врожденное удлинение Q-T, нарушения электролитного баланса).

Нефролитиаз и холелитиаз. В ходе пострегистрационных исследований отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза. В некоторых случаях развитие нефролитиаза сопровождалось острой почечной недостаточностью. При наличии симптомов следует временно прервать или прекратить терапию.

Пониженная кислотность желудочного сока. Концентрация атазанавира может снижаться при увеличении значения рН желудочного сока независимо от причины.

Остеонекроз. В редких случаях при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска.

Дети. Отсутствуют рекомендации по режиму дозирования у детей с массой тела менее 35 кг. Асимптоматическое удлинение P-R интервала более часто наблюдалось у детей по сравнению со взрослыми.

Дополнительный мониторинг. Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг в сутки, может изменить профиль безопасности атазанавира и не рекомендуется.

Специальных исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности [1,2].