Асунапревир (Asunaprevir)

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A ответственен за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса. На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1а составляет 0,7–1,8 нМ; для 1b: ИК50 = 0,3 нМ), и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ, характерных для генотипа 2 (2а: ИК50 = 15 нМ; 2b: ИК50 = 78 нМ) и генотипа 3 (3а: ИК50 = 320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, соответствующий генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ. Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трёхкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось. Влияние на интервал QT. Влияние асунапревира на интервал QT оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом (с положительным контролем) групповом перекрёстном исследовании у 120 здоровых участников. Эффект дозы асунапревира, превосходившей терапевтическую (300 мг 2 раза/сут), на QT (с коррекцией по Фридерисиа) относительно плацебо оценивали на 3-й и 10-й дни приёма препарата. Не было отмечено статистически достоверного влияния асунапревира на плацебо-скорректированное изменение QT или наличие достоверной связи между концентрациями асунапревира в плазме и изменением QT. Резистентность. Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путём введения возникших замен в участке NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T (снижение чувствительности в 5–21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y (снижение чувствительности в 16–280 раз). Ожидается наличие перекрёстной резистентности между асунапревиром и другими ингибиторами NS3/4A протеазы. Чаще всего замены в участке NS3, связанные с устойчивостью к асунапревиру, наблюдались в положениях R155 и D168. Репликоны ВГС, содержащие такие замены, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также к другим противовирусным средствам прямого действия с иными механизмами действия, такими как ингибиторы NS5B полимеразы ВГС. Влияние исходных полиморфизмов на эффективность терапии. При терапии комбинацией асунапревир+даклатасвир замена NS3-D168E исходно наблюдалась у 0,7 % ранее не леченных пациентов с ВГС генотипа 1b. Эффективность терапии была снижена у пациентов, у которых исходно имелись замены в NS5A в положениях L31 (F, I, M или V) или Y93 (H): 40 % пациентов с этими заменами достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с 93 % пациентов без указанных замен. При терапии комбинацией асунапревир, даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись исходные замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N); из них у троих (все — генотип 1а) наблюдалась неэффективность терапии. При неудаче лечения комбинацией асунапревир+даклатасвир у 97 % пациентов с ВГС генотипа 1b были выявлены замены в участке NS3, связанные с устойчивостью к асунапревиру, у 94 % из них — в положении D168; у 79 % замены NS3 в положении D168 и замены NS5A в положениях L31 и Y93 наблюдались вместе. У 94 % пациентов с ВГС генотипа 1а с неэффективностью терапии комбинацией асунапревир, даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин были обнаружены замены NS3 и NS5A, связанные с устойчивостью к даклатасвиру.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приёма асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площадь под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0–12) составляла 1887 (77) нг·ч/мл, минимальная концентрация (Cmin) — 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность. Абсорбция быстрая, Cmax асунапревира наблюдается через 1–4 часа после приёма внутрь. AUC, Cmax, Cmin являются дозозависимыми; стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приёме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro на клетках линии Caco-2 показали, что асунапревир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %. Однократный приём асунапревира в дозе 100 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира (около 1000 ккал, около 50 % жиров) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность, увеличивая Cmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) при приёме с пищей составляло около 1,5 часа, при приёме натощак — около 2,5 часа.

Распределение. Исследования in vitro на клетках HEK-293 показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печёночного захвата ОАТР 1B1 и 2B1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹⁴С]-асунапревира, объём распределения (Vss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (диапазон 200–600 мг при приёме 2 раза в сутки) и составляет более 99 %.

Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Элиминация. Метаболизм является основным путём выведения асунапревира; неизменённый асунапревир — основное вещество, определяемое в плазме крови после многократного приёма. После перорального приёма здоровыми добровольцами однократных доз [¹⁴С]-асунапревира 84 % всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизменённый асунапревир — 7,5 % дозы), менее 1 % выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Асунапревир и его метаболиты определялись в желчи человека. Период полувыведения варьировал от 17 до 23 ч. Общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью (по сравнению с нормальной функцией почек) Cmax и AUC асунапревира были выше на 29–88 % и 33–103 % соответственно (лёгкая/средняя/тяжёлая степень); Cmax и AUC несвязанного асунапревира — выше на 37–119 % и 41–137 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе среднее значение Cmax и AUC асунапревира было ниже, чем у здоровых лиц, на 11 % и 16 % соответственно. У пациентов с нарушением функции печени значения Cmax, AUC и Cmin асунапревира были значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раза соответственно) при средней степени печёночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раза соответственно — при тяжёлой, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира без клинически значимого влияния на эффективность. Популяционный фармакокинетический анализ выявил влияние пола на кажущийся объём распределения асунапревира без клинически значимого влияния.

• Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз), генотип 1b ВГС, в комбинации с даклатасвиром (Капсулы мягкие)
• Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз), генотип 1 ВГС, в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином (Капсулы мягкие)

• Применение в виде монотерапии
• Гиперчувствительность к асунапревиру
• Средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 и более баллов) и декомпенсированное заболевание печени
• Одновременный приём с тиоридазином (клиренс которого в высокой степени зависит от изофермента CYP2D6, а повышенные концентрации в плазме связаны с серьёзной желудочковой аритмией и внезапной смертью)
• Одновременный приём с лекарственными средствами, в значительной или умеренной степени индуцирующими изофермент CYP3A: фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренз, этравирин, невирапин, модафинил
• Одновременный приём с лекарственными средствами, в значительной или умеренной степени подавляющими изофермент CYP3A (в сочетании с ингибированием P-gp): кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир; кобицистат или кобицистат-содержащий режим
• Одновременный приём с лекарственными средствами, в значительной степени подавляющими транспортные полипептиды (ОАТР) 1B1 органических анионов: рифампицин, циклоспорин, гемфиброзил
• Наличие противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин)
• Беременность и период лактации
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены)

• Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин)

Беременность. Даклатасвир+асунапревир: отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин: применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнёры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнёры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции — как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после её завершения; в течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств рекомендуется использовать высокие дозы, содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном. Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена, поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнёрам следует применять адекватную контрацепцию.

Лактация. Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии асунапревира на фертильность в источниках не приведены.

Капсулы мягкие 100 мг (взрослые): рекомендованная доза составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приёма пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами, причём уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно.

Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Изменение дозы и приостановка терапии. После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Следует избегать прерывания лечения; если прерывание любым препаратом схемы необходимо по причине нежелательных реакций, применять асунапревир в виде монотерапии не следует. При применении режима даклатасвир + асунапревир приём обоих лекарственных средств следует возобновлять одновременно. Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (РНК ВГС); прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом (увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log₁₀ МЕ/мл от предыдущего уровня), а также при повышении активности АЛТ в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы.

Пропуск дозы. В случае пропуска приёма очередной дозы на срок до 8 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если прошло более 8 часов от планируемого времени приёма, пациенту следует пропустить эту дозу, следующая доза принимается в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), не находящихся на гемодиализе, рекомендуемая доза составляет 100 мг один раз в сутки. Для большинства пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин и выше), а также для пациентов, находящихся на гемодиализе, изменение дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью. Терапия пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс В и С по Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана. Изменения дозы у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) не требуется.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Эозинофилия — Нечасто (менее 5 %)

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Депрессия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Одышка — Очень часто

Одышка при физической нагрузке — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Часто

Боль в верхней части живота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Часто

Повышение активности АСТ — Нечасто (менее 5 %)

Повышение концентрации общего билирубина — Часто

Тяжёлое медикаментозное поражение печени — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Очень часто

Кожная сыпь — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Многоформная эритема — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в суставах — Очень часто

Боль в мышцах — Очень часто

Боль в спине — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение массы тела — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Гриппоподобное состояние — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Раздражительность — Очень часто

Боль — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна — частоту нельзя определить по имеющимся данным. Значения частот приведены по наибольшему из двух режимов комбинированной терапии (асунапревир+даклатасвир; асунапревир+даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин), поскольку лекарственная форма едина.

Симптомы. Симптомов передозировки не описано. В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях приём доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени.

Лечение. Антидот к препарату отсутствует. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Ввиду того, что препарат применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

Изоферменты цитохрома P450 и транспортёры. В метаболизме асунапревира участвует изофермент CYP3A. Умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1B1 и в меньшей степени 2B1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и снижать терапевтический эффект. Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, ингибитором ОАТР 1B1/1B3/2B1-опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19.

Препараты, противопоказанные к совместному применению

Тиоридазин (ингибирование CYP2D6 асунапревиром повышает концентрацию тиоридазина, риск сердечных аритмий/внезапной смерти); сильные и умеренные индукторы CYP3A — фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, эфавиренз, этравирин, невирапин, модафинил (могут приводить к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир); значительные и умеренные ингибиторы CYP3A в сочетании с ингибированием P-gp — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, кобицистат (могут повышать вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы); значительные ингибиторы ОАТР1B1 — рифампицин, циклоспорин, гемфиброзил (могут приводить к отсутствию вирусологического ответа).

Противовирусные препараты ВГС

Даклатасвир и пэгинтерферон альфа/рибавирин — компоненты комбинированной схемы; коррекция доз асунапревира, даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина при совместном применении друг с другом не требуется.

Средства, подавляющие кислотообразование

Омепразол: клинически значимого взаимодействия не выявлено, коррекция доз не требуется.

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат: взаимодействие не изучалось; ожидается повышение концентрации дабигатрана вследствие ингибирования P-gp асунапревиром. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности в начале применения схемы с асунапревиром у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Антидепрессанты

Эсциталопрам, сертралин: клинически значимого взаимодействия не выявлено, коррекция доз не требуется. Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, нортриптилин): взаимодействие не изучалось; ожидается повышение их концентрации вследствие ингибирования CYP2D6 асунапревиром. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг при совместном применении трициклических антидепрессантов и других субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, с мониторингом их концентрации в плазме и снижением дозы при необходимости.

Антигипертензивные средства

Лозартан: клинически значимого взаимодействия не выявлено. Ирбесартан: взаимодействие не изучалось, клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается.

Противокашлевые средства

Декстрометорфан: 4-кратное увеличение AUC декстрометорфана вследствие подавления CYP2D6 асунапревиром. Необходим тщательный клинический мониторинг при совместном применении декстрометорфана и других субстратов CYP2D6 с препаратом; рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов CYP2D6.

Сердечно-сосудистые средства

Дигоксин: повышение концентрации дигоксина вследствие подавления P-gp асунапревиром. Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью, назначать наименьшую дозу и следить за концентрацией в плазме крови, использовать титрование дозы. Флекаинид, пропафенон: взаимодействие не изучалось; ожидается повышение их концентрации вследствие ингибирования CYP2D6 асунапревиром. Необходим тщательный клинический мониторинг, рекомендуется рассмотреть снижение дозы.

Гормональные противозачаточные средства

Этинилэстрадиол/норгестимат, этинилэстрадиол/норэтиндрона ацетат, этинилэстрадиол/левоноргестрел: асунапревир индуцирует изофермент CYP3A, что может снижать концентрацию этинилэстрадиола. Для пациентов, применяющих пероральные противозачаточные средства, рекомендовано использование высокодозированных препаратов, содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном или левоноргестрелом. Одновременный приём не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику асунапревира.

Гиполипидемические средства

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) — розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин: ожидается повышение концентрации статина вследствие подавления ОАТР1B1/1B3 асунапревиром. Лечение статинами можно начинать с рекомендованных доз при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия.

Наркотические анальгетики

Бупренорфин/налоксон, метадон: клинически значимого взаимодействия не выявлено, коррекция доз при начале совместного применения не требуется.

Седативные средства

Мидазолам и другие бензодиазепины, элиминация которых зависит от CYP3A: ожидается снижение концентрации вследствие индукции CYP3A асунапревиром. Комбинацию следует применять с осторожностью ввиду возможного снижения терапевтического эффекта.

Стимуляторы

Кофеин: клинически значимого взаимодействия не выявлено, коррекция дозы не требуется.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия асунапревира со следующими препаратами: нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (тенофовир, ламивудин), рилпивирин, ралтегравир, долутегравир, энфувиртид, маравирок, азитромицин, варфарин, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (силденафил), ингибиторы АПФ (эналаприл), амиодарон, дизопирамид, хинидин, фамотидин, антациды.

Терапия должна осуществляться только пациентам, для которых приём препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт лечения вирусных заболеваний печени.

Гепатотоксичность. Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время комбинированной терапии, содержащей асунапревир. Оценка показателей функции печени должна проводиться по крайней мере один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения и каждые 4 недели в последующем, до завершения терапии; при ухудшении показателей функции печени (АСТ или АЛТ) следует участить мониторинг. Необходимо немедленно прекратить лечение без возобновления у пациентов в следующих случаях: если во время лечения наблюдается повышение активности АЛТ в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы; если во время лечения наблюдается повышение активности АЛТ более чем в 5 раз и общего билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы. В клинических исследованиях 2 и 3 фазы наблюдалось повышение активности АЛТ и АСТ, в некоторых случаях сопровождавшееся нарушением функции печени (с повышением температуры и эозинофилией или без них); частота повышения активности АЛТ/АСТ по крайней мере в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы составляла от 3 до 4 %, частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза — 1 %. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее в большинстве случаев активность печёночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приёма препаратов; данные повышения были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию из-за повышения активности трансаминаз, у 16 отмечено достижение УВО.

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью и циррозом печени. Изменения дозы у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Препарат противопоказан у пациентов со средней и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 и более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени. Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности терапии у пациентов с компенсированным циррозом печени и без цирроза.

Применение у пациентов с трансплантацией органов. Безопасность и эффективность комбинированной терапии у пациентов с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. Рекомендуется снижение дозы до 100 мг 1 раз в день у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, не находящихся на гемодиализе. Коррекция дозы не требуется для большинства пациентов с нарушением функции почек, включая находящихся на гемодиализе, а также пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин и выше).

Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями. Не изучалось применение препарата у пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или ВИЧ. Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Перед назначением препарата скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов; у пациентов с серологическими признаками инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.

Возможность развития дисгликемии у пациентов с диабетом. Во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию, что может быть связано с изменениями в контроле уровня глюкозы в крови в результате улучшения функции печени. Во время терапии рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Применение у особых групп пациентов. В 5 клинических исследованиях приняли участие 275 пациентов 65 лет и старше; не отмечено различий эффективности и безопасности терапии у пациентов старшего возраста, коррекции дозы для пожилых пациентов не требуется. Безопасность и эффективность терапии у детей не изучалась.

Повторный курс лечения. Эффективность применения асунапревира в различных комбинированных схемах у пациентов с ранее отмеченной неэффективностью такой терапии или терапии, включающей другие ингибиторы NS3/4A протеазы ВГС, не установлена.

Пероральные контрацептивы. Для пациентов, применяющих пероральные контрацептивы, рекомендовано использование высокодозированных препаратов, содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном или левоноргестрелом, при применении совместно с асунапревиром.

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились нежелательные явления, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.