Аспарагиназа (Asparaginase)

Аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Максимум её активности по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G1-фазе клеточного цикла.

Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые, в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК, что приводит к гибели опухолевых клеток.

Аспарагиназа способствует быстрому превращению аспарагина и глутамина в аспарагиновую и глутаминовую кислоты, причём аммоний является общим побочным продуктом обеих реакций. Следовательно, внутривенное введение аспарагиназы может привести к резкому повышению концентрации аммония в сыворотке после введения препарата.

В связи с потенциальной нейтрализующей активностью антител к аспарагиназе их выработка может сопровождаться снижением активности фермента вплоть до его «тихой инактивации».

Всасывание. Максимальная концентрация в плазме крови достигается при внутривенном введении в первые минуты, при внутримышечном введении — через 14–24 часа.

Распределение. 30 % препарата связывается с белками плазмы. В спинномозговой жидкости определяется менее 1 % от введённой дозы.

Биотрансформация. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Элиминация. Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 8 до 30 часов, при внутримышечном введении составляет 39–49 часов. При ежедневном применении препарата удаётся поддерживать его достаточный уровень в крови, причём следы фермента можно обнаружить в плазме крови ещё в течение 10 суток после окончания курса лечения. Путь выведения препарата не установлен; в моче препарат появляется только в следовых количествах.

– Гиперчувствительность к аспарагиназе и маннитолу в составе препарата, к аспарагиназе, полученной из штаммов E. coli, в анамнезе;

– Аллергические реакции на аспарагиназу, полученную из штаммов E. coli, и/или на один из компонентов препарата;

– Панкреатит в настоящее время или в анамнезе (имеются случаи развития острого геморрагического панкреатита после введения аспарагиназы);

– Выраженные нарушения функции печени (концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза; активность трансаминаз, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 10 раз);

– Коагулопатия в анамнезе (например, гемофилия);

– Тяжёлые кровотечения или тромбозы в анамнезе на фоне или после терапии аспарагиназой.

– Заболевания центральной нервной системы (ЦНС);

– Сахарный диабет и другие гипергликемические состояния;

– Острые инфекции (включая ветряную оспу, герпес, опоясывающий лишай);

– Подагра и гиперурикемические состояния;

– Нефролитиаз;

– Нарушения свёртываемости крови.

Беременность. При проведении доклинических исследований аспарагиназы на мышах, крысах, кроликах выявлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты. Аспарагиназа не должна применяться при беременности.

Лактация. Неизвестно, проникает ли аспарагиназа в грудное молоко. Лечение аспарагиназой следует прекратить во время грудного вскармливания.

Женщинам с детородным потенциалом следует применять эффективные средства контрацепции и избегать наступления беременности во время проведения схем химиотерапии, включающих аспарагиназу, и в течение 3 месяцев после её завершения. Мужчинам также рекомендуется применение эффективных мер контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после её завершения.

Лечение аспарагиназой должно проводиться только врачом-онкогематологом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед началом или возобновлением терапии для снижения риска возникновения реакции гиперчувствительности, опосредованной IgE, необходимо предварительно провести игольный (прик) тест или внутрикожную пробу с препаратом. Поскольку сообщалось о реакциях гиперчувствительности, опосредованных не только IgE, но также IgG и IgM, перед внутривенным введением препарата рекомендовано проведение внутривенной пробы (1000 МЕ внутривенно в виде короткой инфузии за 1 час до начала введения основной дозы препарата).

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (внутривенное введение, взрослые и дети): в режиме монотерапии, если не назначено иначе, суточная доза для внутривенного введения составляет в среднем 200 МЕ/кг массы тела или 6000 МЕ/м² поверхности тела. В зависимости от индивидуального клинического ответа суточная доза может быть увеличена до 1000 МЕ/кг и более. Возможно введение более высоких разовых доз (1500 МЕ/кг или 45000 МЕ/м² и более), особенно если препарат вводится не ежедневно (например, дважды в неделю); в таких дозах препарат необходимо вводить только внутривенно.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (внутримышечное введение, взрослые и дети): суточные дозы составляют обычно от 100 до 400 МЕ/кг массы тела или 3000–12000 МЕ/м² поверхности тела. В одно место внутримышечно следует вводить не более 5000 МЕ аспарагиназы в 2 мл раствора; при необходимости введения большей разовой дозы проводят несколько инъекций в разные места.

Обычно аспарагиназа применяется в комбинированной химиотерапии вместе с другими цитостатиками; способ введения, дозы и продолжительность лечения определяются соответствующим протоколом терапии. Продолжительность лечения определяется индивидуально согласно протоколу химиотерапии. В случае возникновения серьёзных побочных эффектов или тяжёлых органных нарушений следует рассмотреть необходимость прерывания терапии.

Для проведения непрерывной капельной инфузии рассчитанное количество аспарагиназы разводят в 250–500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы и вводят внутривенно в течение нескольких часов.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. До настоящего времени о случаях передозировки аспарагиназы не сообщалось.

Лечение. Специфический антидот не известен. Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия.

Винкристин

Повышенная токсичность и повышенный риск анафилактических реакций могут быть связаны с применением винкристина одновременно или непосредственно перед введением аспарагиназы.

Преднизолон

Применение преднизолона совместно с аспарагиназой может повышать риск нарушений в системе свёртывания крови (в том числе снижение концентрации фибриногена и антитромбина III).

Метотрексат

Может взаимодействовать с аспарагиназой различным образом: предшествующее введение метотрексата может синергично усиливать эффект аспарагиназы; введение метотрексата после аспарагиназы может антагонистически ослаблять её действие.

Цитарабин

Может взаимодействовать с аспарагиназой различным образом: предшествующее введение цитарабина может синергично усиливать эффект аспарагиназы; введение цитарабина после аспарагиназы может антагонистически ослаблять её действие.

Антикоагулянты и антиагреганты

Применение аспарагиназы может провоцировать развитие кровотечений и/или тромбозов. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата с такими антикоагулянтами, как кумарин, гепарин, дипиридамол, а также с ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспалительными препаратами.

Живые вакцины

В результате воздействия комбинированной химиотерапии, а также влияния самого заболевания, сопутствующая вакцинация живыми вакцинами повышает риск развития серьёзных инфекций. Иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевого лечения.

Антитела к аспарагиназе. В связи с потенциальной нейтрализующей активностью антител к аспарагиназе их выработка может сопровождаться снижением активности фермента. В таких случаях следует рассмотреть возможность перехода на другой препарат аспарагиназы. Для исключения ускоренного снижения активности следует определять активность аспарагиназы в сыворотке или в плазме крови. Образование антител, нейтрализующих действие фермента, может протекать без клинических проявлений («тихая инактивация»), приводя к ускоренной инактивации и элиминации; для её выявления рекомендуется периодически выполнять определение концентрации аспарагиназы в крови (например, с помощью тест-системы Asparaginase Activity Assay Kit).

Гиперчувствительность. В ходе терапии могут развиваться реакции гиперчувствительности, включая опасную для жизни анафилаксию, ангионевротический отёк, отёк губ и глаз, эритему, снижение артериального давления, бронхоспазм, одышку, зуд и сыпь. При появлении симптомов аллергических реакций лечение следует немедленно прекратить и провести соответствующие лечебные мероприятия (антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, при необходимости — препараты, стабилизирующие гемодинамику). Риск реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введённых доз; в редких случаях аллергические реакции могут возникать при первом введении. Отрицательные результаты внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.

Рекомендуемые обследования. Перед началом лечения необходимо исследовать функцию почек и определить концентрацию электролитов, трансаминаз, глюкозы и белка в крови. После начала лечения рекомендуется регулярное проведение анализа крови с подсчётом форменных элементов, контролем электролитов, веществ, выделяемых с мочой, концентрации глюкозы в крови и моче, параметров гемостаза (АЧТВ, протромбинового времени, концентрации антитромбина и D-димера), амилазы и липазы крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, при необходимости — ЛПОНП и ЛПНП до полной нормализации показателей. Контроль форменных показателей крови и физикальное обследование должны выполняться каждые 4 недели в течение первого года после завершения терапии, ежеквартально в течение 2-го и 3-го года, затем каждые полгода.

Нарушения свёртываемости крови. Риск тромбозов возрастает с увеличением времени после завершения лечения. Повышенный риск тромбоза описан у детей с мутациями фактора свёртывания V, резистентностью к активированному протеину С или пониженной концентрацией протеина S, антитромбина III или протеина С. У таких пациентов по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбина III следует оценить необходимость селективной заместительной терапии (антитромбин III — в виде инфузии, фибриноген — в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10–15 мл/кг). Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.

Гипераммониемия. Внутривенное введение аспарагиназы может привести к резкому повышению концентрации аммония в сыворотке. Симптомы (тошнота, рвота, головная боль, головокружение, сыпь) часто носят преходящий характер; в тяжёлых случаях возможна энцефалопатия, особенно у пожилых, опасная для жизни. При наличии симптомов следует тщательно контролировать концентрацию аммония.

Влияние на нервную систему. В редких случаях возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома (повышение артериального давления, судороги, головная боль, изменение психического состояния, острое нарушение зрения). Лечение симптоматическое; рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной терапии.

Нарушения со стороны ЖКТ. Имеются сообщения об образовании псевдоцист поджелудочной железы (в течение до 4 месяцев после окончания лечения); пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например, УЗИ) в течение 4 месяцев после последнего введения. Описаны случаи паротита, не связанного с панкреатитом.

Контрацепция. Во время терапии и в течение 3 месяцев после её завершения пациентам следует воздерживаться от половой жизни или использовать надёжные методы контрацепции.

Во время лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.