Асфотаза альфа (Asfotase Alfa)

Асфотаза альфа, человеческий рекомбинантный тканенеспецифический гибридный Fcдека-аспартатный белок щелочной фосфатазы с ферментативной активностью, улучшает минерализацию скелета у пациентов с гипофосфатазией.

Асфотаза альфа представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы, экспрессирующийся в модифицированной культуре клеток яичника китайского хомячка. Асфотаза альфа — растворимый гликопротеин из двух цепочек по 726 аминокислот, включающий в себя: (1) каталитический домен человеческой тканенеспецифической щелочной фосфатазы; (2) Fc-домен человеческого иммуноглобулина G1; (3) дека-аспартатный пептидный домен (D10). Асфотаза альфа улучшает минерализацию скелета у пациентов с гипофосфатазией (ГФФ). Фармакологическая активность препарата определяется активностью фермента асфотаза альфа. ГФФ — редкое тяжёлое потенциально смертельное наследственное заболевание, причиной которого является одна или несколько мутаций с утратой функции гена, кодирующего неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы. Для ГФФ характерен широкий спектр проявлений в костной ткани, в том числе рахит/остеомаляция, изменение метаболизма кальция и фосфата, нарушение роста и подвижности, дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции лёгких, а также витамин В6-зависимые судороги. Асфотаза альфа применяется как патогенетическое лечение ГФФ в качестве длительной заместительной ферментной терапии. Устранение дефицита активности щелочной фосфатазы за счёт замещения дефектного фермента предотвращает нарушения минерализации скелета и способствует восстановлению этого процесса. Клиническая эффективность и безопасность. В клинических исследованиях (ENB-006-09/ENB-008-10, ENB-002-08/ENB-003-08, ENB-010-10, ENB-009-10) у пациентов с ГФФ, получавших асфотазу альфа, отмечено улучшение рентгенографической картины костной ткани (по шкале общей оценки рентгенографических изменений), у большинства пациентов детского возраста — устойчивое догоняющее увеличение темпов роста и массы тела, снижение потребности в искусственной вентиляции лёгких и повышение выживаемости у пациентов перинатальной/младенческой формы ГФФ, нуждавшихся в ИВЛ. У пациентов подросткового и взрослого возраста с манифестацией ГФФ в детстве явного дополнительного прироста роста не отмечено. Данные биопсии костной ткани подвздошного гребня продемонстрировали снижение толщины остеоида, отношения объёма остеоида к объёму костной ткани.

Всасывание. Фармакокинетику асфотазы альфа оценивали в 1-месячном многоцентровом открытом исследовании с постепенным повышением дозы у взрослых пациентов с ГФФ. После введения дозы 3 мг/кг внутривенно медиана времени достижения максимальной концентрации в крови (Tmax) варьировала от 1,25 до 1,50 ч, среднее значение (SD) максимальной концентрации (Cmax) — от 42694 (8443) до 46890 (6635) Ед/л. Абсолютная биодоступность после подкожного введения составила от 45,8 % до 98,4 % при медиане Tmax от 24,2 до 48,1 ч. По результатам популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность и скорость абсорбции после подкожного введения составляют 0,602 (95 % ДИ: 0,567–0,638), или 60,2 %, и 0,572 (95 % ДИ: 0,338–0,967)/сутки, или 57,2 %, соответственно.

Распределение. Центральные и периферические объёмы распределения в пересчёте на пациента с массой тела 70 кг составляли 5,66 (95 % ДИ: 2,76–11,6) л и 44,8 (95 % ДИ: 33,2–60,5) л соответственно.

Биотрансформация. Специфических данных о биотрансформации асфотазы альфа не приведено; как рекомбинантный гликопротеин препарат подвергается протеолитической деградации, характерной для белковых молекул.

Элиминация. Значения центрального и периферического клиренса в пересчёте на пациента с массой тела 70 кг составляли 15,8 (95 % ДИ: 13,2–18,9) л/сутки и 51,9 (95 % ДИ: 44,0–61,2) л/сутки соответственно. Среднее значение периода полувыведения после подкожного введения составляло 2,28 ± 0,58 суток. Внешними факторами, влиявшими на фармакокинетическую экспозицию, были специфическая активность лекарственной формы и общее содержание сиаловой кислоты.

Линейность/нелинейность. По результатам популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика асфотазы альфа при подкожном введении линейна в дозах до 28 мг/кг/нед. Масса тела влияет на показатели клиренса и объёма распределения; ожидается рост экспозиции при увеличении массы тела. Влияние иммуногенности на фармакокинетику варьировало в разных контрольных точках и в целом приводило к снижению экспозиции препарата менее чем на 20 %.

Особые группы. У взрослых пациентов с ГФФ, манифестировавшей в детском возрасте, фармакокинетика асфотазы альфа при введении доз 0,5, 2 и 3 мг/кг 3 раза в неделю совпадала с фармакокинетикой у пациентов детского возраста, что явилось основанием для выбора дозы 6 мг/кг 1 раз в неделю для лечения взрослых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе учитывали пациентов в возрасте от 1 дня до 66 лет.

• Длительная заместительная ферментная терапия пациентов с гипофосфатазией (ГФФ), манифестирующей в детском возрасте, с целью купирования костных проявлений ГФФ (E83.3) (Раствор для подкожного введения 40 мг/мл, 100 мг/мл)

• Гиперчувствительность к асфотазе альфа и/

• Пациенты с ранее возникшей тяжёлой реакцией гиперчувствительности на асфотазу альфа (при рассмотрении вопроса о повторном введении препарата)
• Дети в возрасте до 5 лет (в связи с риском краниосиностоза и эктопической кальцификации)

Беременность. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется использование эффективных средств контрацепции. Какие-либо данные в отношении применения асфотазы альфа беременными женщинами отсутствуют. После повторных подкожных введений асфотазы альфа беременным мышам в диапазоне терапевтической дозы (> 0,5 мг/кг) отмечались количественно определяемые концентрации асфотазы альфа в тканях плодов, что свидетельствует о проникновении препарата через плацентарный барьер. Данные исследований репродуктивной токсичности у животных недостаточны. Применение асфотазы альфа не рекомендуется во время беременности.

Лактация. Данных о проникновении асфотазы альфа в грудное молоко человека недостаточно. Не может быть исключён риск для новорождённого/ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии асфотазой альфа с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и необходимости терапии для женщины.

Данных о влиянии асфотазы альфа на фертильность человека в источниках не представлено.

Раствор для подкожного введения 40 мг/мл, 100 мг/мл (взрослые и дети): рекомендованный режим дозирования — 2 мг/кг асфотазы альфа подкожно 3 раза в неделю либо 1 мг/кг асфотазы альфа подкожно 6 раз в неделю. Максимальная рекомендованная доза составляет 6 мг/кг массы тела/неделю. Конкретный вводимый объём и используемый флакон подбираются по массе тела пациента согласно таблице дозирования инструкции. В случае пропуска дозы не следует вводить двойную дозу для восполнения пропущенной. Препарат предназначен исключительно для подкожного введения; не предназначен для внутривенного и внутримышечного введения. Максимальный объём, вводимый за 1 инъекцию, не должен превышать 1 мл; при необходимости введения большего объёма допускается несколько инъекций одновременно в разные места. Места введения инъекций следует чередовать. Пациенты могут самостоятельно вводить препарат только после обучения технике проведения инъекции.

Взрослые пациенты: фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность асфотазы альфа изучали у пациентов с ГФФ старше 18 лет; коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста, с нарушением функции почек, с нарушением функции печени: безопасность и эффективность у данных категорий пациентов не изучались; конкретные рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Постинъекционный целлюлит — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Повышенная склонность к образованию кровоподтеков — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции, гиперчувствительность — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокальциемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Гипестезия ротовой полости — Часто

Тошнота — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Очень часто

Обесцвечивание кожи, включая гипопигментацию — Часто

Нарушение со стороны кожи («стрии») — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Мочекаменная болезнь — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечности — Очень часто

Миалгия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Раздражительность — Очень часто

Озноб — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Гематома — Очень часто

Рубец — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Симптомы. Опыт передозировки асфотазы альфа ограничен. Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составляла 28 мг/кг/неделю. Дозозависимой токсичности или изменения профиля безопасности не наблюдалось.

Лечение. Уровень передозировки не определён; специфические рекомендации по лечению передозировки в источниках отсутствуют.

Исследований взаимодействий асфотазы альфа с другими лекарственными препаратами не проводилось. Основываясь на структуре и фармакокинетике препарата, влияние асфотазы альфа на метаболизм, связанный с системой цитохрома Р-450, является маловероятным.

Влияние асфотазы альфа на лабораторное определение щелочной фосфатазы

Асфотаза альфа содержит каталитический домен тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ЩФ). При введении асфотазы альфа определение активности ЩФ рутинными лабораторными методами не представляется возможным в связи с многократно завышенными результатами. Активность асфотазы альфа не следует интерпретировать по значениям активности ЩФ, поскольку активность ЩФ характеризуется различиями ферментных характеристик. ЩФ применяют во многих стандартных лабораторных анализах в качестве реактива для детекции; при наличии асфотазы альфа в клинических лабораторных образцах измеряемые значения ЩФ могут значительно отклоняться от нормы. Лечащему врачу следует заблаговременно оповестить исследовательскую лабораторию о том, что пациент получает лечение препаратом, меняющим уровень активности ЩФ; возможно применение альтернативных методов анализа (не основанных на ЩФ-конъюгированной системе детекции).

Гиперчувствительность. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших терапию асфотазой альфа, включая симптомы, свойственные анафилаксии (затруднённое дыхание, ощущение удушья, периорбитальный отёк, головокружение). Реакции возникали через несколько минут после подкожного введения препарата и могут возникать у пациентов, получавших лечение более 1 года. При возникновении реакции гиперчувствительности рекомендуется немедленное прекращение лечения и назначение соответствующей медикаментозной терапии с соблюдением актуальных медицинских стандартов оказания неотложной помощи. При необходимости повторного введения препарата после серьёзной реакции гиперчувствительности необходимо оценить риск и пользу применения, принимая во внимание другие факторы, которые могут влиять на развитие реакции (сопутствующая инфекция и/или применение антибиотиков); повторное введение должно производиться под наблюдением врача с использованием превентивных мер. Повторное назначение противопоказано при наличии тяжёлых или потенциально жизнеугрожающих неконтролируемых реакций гиперчувствительности.

Реакции в месте введения. При введении асфотазы альфа могут возникать локальные реакции в месте введения. Для снижения частоты данных реакций следует чередовать места инъекции. При возникновении тяжёлой инъекционной реакции применение препарата должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.

Липодистрофия. В клинических исследованиях отмечены случаи локализованной липодистрофии (липоатрофии и липогипертрофии) в местах введения спустя несколько месяцев после начала терапии. Пациентам рекомендуется строго следовать технике правильного выполнения инъекций и чередовать места введения.

Краниосиностоз. В клинических исследованиях краниосиностоз (связанный с повышением внутричерепного давления), в том числе ухудшение уже существующего краниосиностоза и возникновение мальформации Арнольда–Киари, регистрировался как нежелательное явление у пациентов с ГФФ в возрасте младше 5 лет. Данных, на основании которых можно было бы установить причинно-следственную связь между фармакологическим действием препарата и прогрессированием краниосиностоза, недостаточно. Краниосиностоз может привести к повышенному внутричерепному давлению. Пациентам с ГФФ в возрасте до 5 лет рекомендуется периодическое наблюдение (включая исследование глазного дна на предмет отёка диска зрительного нерва) и незамедлительное вмешательство при повышенном внутричерепном давлении.

Эктопическая кальцификация. В клинических исследованиях у пациентов с ГФФ отмечали кальцификацию тканей глаз (конъюнктивы и роговицы) и нефрокальциноз. Данных для установления причинно-следственной связи между экспозицией препарата и эктопической кальцификацией недостаточно. Пациентам с ГФФ рекомендовано периодическое офтальмологическое обследование и ультразвуковое исследование почек.

Концентрация паратгормона и кальция в плазме крови. При применении асфотазы альфа может увеличиваться концентрация паратгормона в плазме крови, особенно на протяжении первых 12 недель терапии. Рекомендуется контролировать концентрацию паратгормона и кальция в плазме крови; может понадобиться дополнительное применение препаратов кальция и перорального витамина D.

Непропорциональный прирост массы тела. У пациентов может иметь место непропорциональный прирост массы тела. Рекомендуется назначение индивидуальной диеты.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.