Азенапин (Asenapine)

Механизм действия. Механизм действия азенапина выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D2 и 5-HT2A рецепторы. Действие на другие рецепторы, такие как 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 и α2-адренорецепторы, может также влиять на клинические эффекты азенапина.

Фармакодинамические эффекты. Азенапин проявляет высокое сродство к 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 и 5-HT7 серотониновым рецепторам и D2, D3, D4 и D1 дофаминовым рецепторам, α1- и α2-адренорецепторам, H1 гистаминовым рецепторам и умеренное сродство к H2 гистаминовым рецепторам. В испытаниях in vitro азенапин проявлял свойства антагониста к указанным рецепторам. Азенапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинорецепторам.

Азенапин обладает анестетическими свойствами, с чем связано развитие гипестезии и парестезии полости рта непосредственно после приёма препарата.

Азенапин обладает α1-адреноблокирующими свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию.

Дети. Азенапин не показан к применению для лечения детей и подростков в возрасте менее 18 лет. Безопасность и эффективность оценивали в одном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 3 недели с участием 403 детей с биполярным расстройством, 302 из которых получали препарат в фиксированной дозе от 2,5 мг до 10 мг 2 раза в сутки; было показано статистически значимое преимущество для всех трёх дозировок в улучшении состояния по оценочной шкале мании Янга от начала лечения к 21 дню по сравнению с плацебо. Долгосрочная эффективность не была подтверждена в неконтролируемом открытом расширенном исследовании продолжительностью 50 недель. Эффективность не была продемонстрирована в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании фиксированной дозы продолжительностью 8 недель с участием 306 подростков в возрасте от 12 до 17 лет с шизофренией, получавших препарат в дозе 2,5 мг и 5 мг 2 раза в сутки.

Всасывание. После сублингвального приёма азенапин быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) в плазме наблюдается через 0,5–1,5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь низкая (< 2 %). Приём воды через 2 или 5 мин после применения азенапина приводил к снижению концентрации азенапина в крови (на 19 % и 10 % соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приёма азенапина не следует пить или принимать пищу.

Распределение. Азенапин быстро распределяется. Объём распределения большой (примерно 20–25 л/кг), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин и α1-кислый гликопротеин.

Биотрансформация. Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4), а также окисление и деметилирование, опосредованные изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1A2 и, в определённой степени, изоферментами 2D6 и 3A4). В исследовании in vivo у людей, получавших радиоактивно меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапина N+-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизменённый азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизменённым азенапином. Азенапин — это слабый ингибитор изофермента CYP2D6; он не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Элиминация. Клиренс азенапина высокий и по данным исследования с внутривенным введением составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50 %) и через кишечник (около 40 %). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5–16 %) в виде неизменённого азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения период полувыведения азенапина составляет примерно 24 ч.

Линейность фармакокинетики. Увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день (двукратное увеличение) приводит к нелинейному увеличению (в 1,7 раза) площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и Cmax. Непропорциональное увеличение Cmax и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приёма. При приёме препарата два раза в день равновесное состояние достигается в течение 3 дней; в целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приёма препарата.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика азенапина была сходной у пациентов с лёгким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени; у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика азенапина после однократного приёма дозы 5 мг была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек; нет данных по лечению азенапином пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (65–85 лет) AUC азенапина примерно на 30 % выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Дети. В исследовании фармакокинетики с применением неароматизированных подъязычных таблеток 5 мг два раза в сутки фармакокинетика азенапина у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет включительно) была сходной с фармакокинетикой у взрослых пациентов; у подростков приём таблеток 10 мг два раза в сутки не приводил к увеличению AUC азенапина в сравнении с приёмом таблеток по 5 мг два раза в сутки. Второе исследование фармакокинетики с применением ароматизированных подъязычных таблеток 10 мг два раза в сутки у детей (в возрасте от 10 до 17 лет включительно) показало приблизительно пропорциональное дозе увеличение AUC азенапина по сравнению с приёмом таблеток по 5 мг два раза в сутки.

Пол, раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа не выявлено зависимости фармакокинетики азенапина от пола и клинически значимого влияния расы.

Курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP1A2, не оказывает влияния на клиренс азенапина; в специальном исследовании было показано, что курение на фоне однократного сублингвального приёма дозы 5 мг не влияло на фармакокинетику азенапина.

• Повышенная чувствительность к азенапину.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
• Период грудного вскармливания.

• Пожилые пациенты (в том числе из-за повышенного риска ортостатической гипотензии).
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости).
• Цереброваскулярные заболевания.
• Состояния, предрасполагающие к развитию гипотонии (дегидратация, гиповолемия).
• Судорожные состояния в анамнезе или состояния, связанные с судорогами.
• Пациенты с высоким риском суицида.
• Сахарный диабет и наличие факторов риска развития сахарного диабета.
• Удлинение интервала QT в семейном анамнезе, сопутствующая терапия препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.
• Средняя степень печёночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью).
• Пациенты, которые могут попасть в ситуации, способствующие повышению температуры тела (физические упражнения, воздействие высокой температуры, обезвоживание, приём препаратов с м-холиноблокирующей активностью).

Беременность. Достаточных данных о применении азенапина у беременных женщин нет. Азенапин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных; в этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона. Новорождённые, матери которых принимали антипсихотические средства в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены после родов. Получены сообщения о развитии ажитации, артериальной гипертонии и гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушения питания у этих новорождённых. Эти осложнения варьируются по степени тяжести и продолжительности: в некоторых случаях они являются самокупирующимися, в других случаях требуют проведения интенсивной терапии и продления срока госпитализации. Азенапин не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.

Лактация. Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации. Женщинам, принимающим азенапин, не рекомендуется кормление грудью; период грудного вскармливания является противопоказанием к применению.

В инструкциях-источниках данные о влиянии азенапина на фертильность не представлены.

Способ применения. Таблетку следует извлечь из блистера непосредственно перед приёмом. Руки должны быть сухими при касании таблетки. Не выдавливать таблетку через блистер; блистер не следует разрезать или рвать — необходимо потянуть за цветной кончик фольги и осторожно вынуть таблетку. Таблетку не ломать. Для оптимального всасывания положить таблетку под язык до её полного растворения; таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд. Таблетку не разжёвывать и не глотать. После приёма таблетки не есть и не пить в течение 10 минут. При комбинированном лечении с другими препаратами азенапин следует принимать последним.

Режим дозирования

• Шизофрения: Лечение следует начинать с дозы 5 мг два раза в сутки. Одну часть дозы следует принять утром, вторую вечером. Рекомендуемая доза составляет 5–10 мг два раза в сутки. В ходе краткосрочных контролируемых клинических исследований не было показано дополнительного клинического эффекта при приёме препарата в дозе 10 мг два раза в сутки по сравнению с дозой 5 мг два раза в сутки. Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.
• Биполярное аффективное расстройство: Рекомендуемая начальная доза при монотерапии составляет 5 мг два раза в сутки. Одну часть дозы следует принять утром, вторую вечером. Доза может быть увеличена до 10 мг два раза в сутки с учётом клинического ответа пациента и переносимости. При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки; с учётом клинического ответа пациента и переносимости доза может быть увеличена до 10 мг два раза в сутки. На основании имеющихся доказательных данных нельзя ответить на вопрос, как долго пациент с биполярным аффективным расстройством должен принимать препарат. В целом пациентам, ответившим на лечение, рекомендуется продолжить приём препарата и после купирующей фазы терапии.

Особые группы пациентов:

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется; нет данных по лечению азенапином пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы при лёгком нарушении функции печени не требуется; нельзя исключать вероятность повышения концентрации азенапина в плазме крови у некоторых пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью), поэтому у этой группы пациентов препарат следует применять с осторожностью; у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина, поэтому назначать препарат таким пациентам не рекомендуется.

Пожилые пациенты: применять с осторожностью; данные по безопасности и эффективности применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1 000 — <1/100); редко (≥1/10 000 — <1/1 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В клинических исследованиях азенапина наблюдались несколько случаев передозировки; расчётные дозы составляли от 15 до 400 мг. В большинстве случаев осталось неясным, принимали ли пациенты азенапин под язык. Нежелательные явления, связанные с приёмом препарата, включали в себя ажитацию и спутанность сознания, акатизию, орофациальную дистонию, седацию и бессимптомные изменения на ЭКГ (брадикардию, наджелудочковую экстрасистолию, замедление внутрижелудочковой проводимости).

Лечение. Специфичной информации о лечении передозировки азенапином нет; антидота к азенапину не существует. Необходимо учитывать возможность передозировки в результате приёма нескольких препаратов. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы с целью диагностики возможных аритмий. При передозировке показаны поддерживающая терапия, адекватные оксигенация и вентиляция дыхательных путей и симптоматическое лечение. При снижении артериального давления и коллапсе необходимы адекватные меры, в частности внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметических препаратов (адреналин и дофамин вводить не следует, так как стимуляция β-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению артериального давления при блокаде α-адренорецепторов под действием азенапина). При наличии тяжёлых экстрапирамидных симптомов назначают м-холиноблокирующие средства. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, пока его состояние не нормализуется.

Препараты центрального действия

Азенапин оказывает действие на центральную нервную систему (ЦНС), поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия.

Флувоксамин (ингибитор изофермента CYP1A2)

Одновременное применение флувоксамина в дозе 25 мг два раза в день с азенапином в дозе 5 мг один раз в день привело к увеличению значения AUC азенапина на 29 %. Можно ожидать, что полная терапевтическая доза флувоксамина будет вызывать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме крови. При применении азенапина в комбинации с флувоксамином необходимо соблюдать осторожность.

Препараты — субстраты и ингибиторы изофермента CYP2D6

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. При одновременном введении декстрометорфана и азенапина у здоровых добровольцев применение азенапина в дозе 5 мг два раза в день привело к снижению соотношения декстрорфан/декстрометорфан до 0,43, что указывало на ингибирование изофермента CYP2D6 (в том же исследовании при лечении пароксетином в дозе 20 мг/сут указанное соотношение снизилось до 0,032). Одновременный однократный приём 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг два раза в день у здоровых добровольцев мужского пола привёл почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина. In vivo азенапин может оказывать только слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6, однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм. Следовательно, азенапин следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Имипрамин, циметидин, карбамазепин, вальпроевая кислота

Было изучено возможное влияние ингибиторов и индукторов изоферментов, участвующих в метаболизме азенапина: имипрамина (ингибитор изоферментов CYP1A2/2C19/3A4), циметидина (ингибитор изоферментов CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепина (индуктор изоферментов CYP3A4/1A2) и вальпроата (ингибитор фермента UGT). За исключением флувоксамина клинически значимых изменений фармакокинетики азенапина при одновременном применении с вышеуказанными препаратами не было выявлено.

Гипотензивные препараты

В связи с тем, что азенапин обладает α1-адреноблокирующими свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию, азенапин может усилить эффекты некоторых гипотензивных препаратов.

Препараты, увеличивающие длительность интервала QT

Следует соблюдать осторожность при назначении азенапина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлинённого интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции. У пожилых пациентов с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Азенапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Злокачественный нейролептический синдром. При лечении антипсихотическими средствами, включая азенапин, описаны случаи развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома приём азенапина необходимо прекратить.

Судорожные припадки. При лечении азенапином иногда развивались судорожные припадки, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

Суицидальные попытки. При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

Ортостатическая гипотензия. Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что, возможно, отражает его α1-адреноблокирующие свойства. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Азенапин следует применять с осторожностью у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию гипотонии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Поздняя дискинезия. Антагонисты дофаминовых рецепторов вызывают развитие поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями в основном языка и/или лица. При лечении азенапином иногда развивались случаи поздней дискинезии. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Гиперпролактинемия. У некоторых пациентов, принимавших азенапин, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Изменение интервала QT. Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако следует соблюдать осторожность при назначении азенапина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлинённого интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Гипергликемия и сахарный диабет. Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приёмом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством и возрастающего числа случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Дисфагия. При лечении антипсихотическими препаратами описаны случаи нарушения моторики пищевода и аспирации. Дисфагия иногда развивалась у пациентов, получавших азенапин.

Нарушение терморегуляции. Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Соответствующая помощь должна быть оказана при назначении азенапина пациентам, которые могут попасть в ситуации, способствующие повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или приём сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина, в связи с чем не рекомендуется назначать препарат таким пациентам. У некоторых пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью) нельзя исключать вероятность повышения концентрации азенапина в плазме крови, поэтому у этой группы пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Соблюдение способа применения. Не следует применять азенапин у пациентов, которые не могут следовать указанному способу применения препарата, так как биодоступность азенапина при проглатывании является низкой (< 2 % у пероральных таблеток).

Применение у детей. Азенапин не показан к применению для лечения детей и подростков в возрасте менее 18 лет. У детей нежелательные реакции увеличения массы тела и увеличения липидов в плазме проявлялись больше, чем в исследованиях у взрослых пациентов; результаты небольшого фармакокинетического исследования показали, что дети более склонны к развитию дистонии при нарушении режима постепенного повышения дозы.

Влияние азенапина на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой не изучалось. Азенапин может вызвать сонливость и седацию. В связи с этим пациентам не следует управлять автомобилем и механизмами, пока они не будут уверены, что препарат не оказывает на них нежелательное действие.