Асциминиб (Asciminib)

Механизм действия. Асциминиб является мощным пероральным ингибитором тирозинкиназы ABL/BCR::ABL1. Асциминиб ингибирует киназную активность ABL1 гибридного белка BCR::ABL1, специфически воздействуя на миристоиловый карман ABL (аллостерический механизм ингибирования, STAMP — Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket).

Фармакодинамические эффекты. В условиях in vitro асциминиб подавляет тирозинкиназную активность ABL1 при средних значениях IC₅₀ менее 3 нмоль. В опухолевых клетках, полученных от пациентов, асциминиб специфически подавляет пролиферацию клеток, содержащих BCR::ABL1, при значениях IC₅₀ от 1 до 25 нмоль. В клетках, экспрессирующих дикий ген BCR::ABL1 или мутацию T315I, асциминиб подавляет рост клеток при средних значениях IC₅₀ 0,61 ± 0,21 и 7,64 ± 3,22 нмоль соответственно. В мышиных моделях ксенотрансплантата ХМЛ асциминиб дозозависимым образом подавлял рост опухолей, содержащих либо дикий тип гена, либо мутацию T315I BCR::ABL1, при этом регрессия опухоли отмечалась при дозах выше 7,5 мг/кг или 30 мг/кг два раза в сутки соответственно. Влияние на электрофизиологию сердца. Применение препарата связано с зависимым от экспозиции удлинением интервала QT. Расчетное среднее значение максимального изменения интервала QTcF от исходного значения (ΔQTcF) составило 3,35 мс (верхняя граница 90% ДИ: 4,43 мс) при дозе 40 мг два раза в сутки, 3,64 мс (верхняя граница 90% ДИ: 4,68 мс) в дозе 80 мг один раз в сутки и 5,37 мс (верхняя граница 90% ДИ: 6,77 мс) в дозе 200 мг два раза в сутки. Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность асциминиба изучены в трёх ключевых клинических исследованиях:

• ASC4FIRST (фаза III, впервые выявленный Ph+ ХМЛ-ХФ, N = 405) — асциминиб в дозе 80 мг один раз в сутки по сравнению с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) по выбору исследователя (иматиниб или ИТК 2-го поколения). Частота большого молекулярного ответа (БМО) через 48 недель составила 67,66% в группе асциминиба против 49,02% в общей группе сравнения ИТК (p < 0,001); через 96 недель — 74,13% против 51,96% (p < 0,001). Отношение причинно-специфических рисков прекращения лечения из-за нежелательных реакций для асциминиба по сравнению с ИТК 2-го поколения и иматинибом составило 0,46 и 0,38 соответственно (снижение риска на 54% и 62%).
• ASCEMBL (фаза III, Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее получавшие ≥2 ИТК, N = 233) — асциминиб 40 мг два раза в сутки по сравнению с бозутинибом 500 мг один раз в сутки. Частота БМО через 24 недели составила 25,48% против 13,16% (p = 0,029); через 96 недель — 37,58% против 15,79% (p = 0,001).
• X2101 (фаза I, включая пациентов с мутацией T315I, N = 185) — у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I, получавших асциминиб 200 мг два раза в сутки (N = 48), БМО на 24-й неделе был достигнут у 42,2% подлежащих оценке пациентов, на 96-й неделе — у 48,9%.

Всасывание. Асциминиб быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2–3 часа после перорального приема, независимо от дозы. Среднее геометрическое значение (geoCV%) Cmax в равновесном состоянии составляет 1781 нг/мл (23%) после приема 80 мг один раз в сутки и 793 нг/мл (49%) после приема 40 мг два раза в сутки; 5642 нг/мл (40%) после приема 200 мг два раза в сутки. Согласно моделям физиологически обоснованной фармакокинетики (ФОФК), абсорбция асциминиба составляет приблизительно 100%, а биодоступность — приблизительно 73%. Биодоступность может снижаться при одновременном применении пероральных лекарственных средств, содержащих гидроксипропил-β-циклодекстрин в качестве вспомогательного вещества: одновременное применение итраконазола в форме раствора для приема внутрь на основе гидроксипропил-β-циклодекстрина снижает AUCinf асциминиба на 40,2%. Прием пищи снижает биодоступность асциминиба: AUC снижается на 62,3% при приеме пищи с высоким содержанием жиров и на 30% — с низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак, независимо от дозы.

Распределение. Кажущийся объем распределения асциминиба в равновесном состоянии составляет 111 л. Асциминиб распределяется главным образом в плазме со средним соотношением концентрации в крови к концентрации в плазме 0,58, независимо от дозы. Связывание с белками плазмы человека составляет 97,3%, независимо от дозы.

Биотрансформация. Асциминиб метаболизируется преимущественно посредством опосредованного изоферментом CYP3A4 окисления (36%), опосредованного UGT2B7 и UGT2B17 глюкуронирования (13,3% и 7,8% соответственно). Согласно моделям ФОФК, секреция асциминиба с желчью посредством BCRP составляет 31,1% от общего системного клиренса. Асциминиб является основным циркулирующим компонентом плазмы (92,7% от введенной дозы).

Элиминация. Асциминиб выводится преимущественно с калом и в незначительной степени через почки. После перорального приема здоровыми добровольцами однократной дозы 80 мг [¹⁴C]-меченного асциминиба 80% и 11% дозы было обнаружено в кале и моче соответственно; в неизмененном виде с калом выводится 56,7% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь (CL/F) составляет 6,31 л/час, конечный период полувыведения (T½) — 5,2 часа при общей суточной дозе 80 мг. Асциминиб демонстрирует небольшой сверхпропорциональный дозе рост экспозиции (AUC и Cmax) в равновесном состоянии в диапазоне доз от 10 до 200 мг. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней при применении в дозе 40 мг два раза в сутки.

Особые группы пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше клинически значимых различий в безопасности или эффективности не наблюдалось. Системная экспозиция не зависит от пола, расовой принадлежности или массы тела в клинически значимой степени. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (аСКФ 15–<30 мл/мин) AUCinf и Cmax асциминиба увеличивались на 56% и 8% соответственно по сравнению с участниками с нормальной функцией почек; у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности медиана AUC0-24ч увеличивалась на 11,5%. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В, С по шкале Чайлда-Пью) AUCinf и Cmax увеличивались на 22%, 3% и 66% соответственно по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

• Лечение взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+ ХМЛ), в хронической фазе (ХФ) с впервые установленным диагнозом или ранее получавших лечение (Таблетки 20 мг, 40 мг)
• Лечение взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в ХФ с мутацией T315I (Таблетки 20 мг, 40 мг)

• Гиперчувствительность к асциминибу.

• Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности, получающие препарат в дозе 200 мг два раза в сутки.
• Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности, получающие препарат в дозе 200 мг два раза в сутки.
• Пациенты с риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (в том числе получающие лекарственные средства с известным риском удлинения интервала QT).
• Пациенты с панкреатитом в анамнезе.
• Пациенты — хронические носители вируса гепатита B.

Беременность. На основании данных исследований на животных препарат может оказывать вредное воздействие на плод при применении женщинами во время беременности. Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на беременных крысах и кроликах показали, что пероральное введение асциминиба во время органогенеза вызывает эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность. Отсутствие беременности у женщин, способных к деторождению, должно быть подтверждено до начала лечения. Сексуально активные женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (с вероятностью наступления беременности менее 1%) во время лечения и в течение как минимум 3 дней после приема последней дозы.

Лактация. Неизвестно, поступает ли асциминиб в грудное молоко. Данные о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока отсутствуют. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка кормление грудью не рекомендуется во время лечения и в течение по меньшей мере 3 дней после приема последней дозы.

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В исследовании фертильности у крыс асциминиб не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок. Незначительное влияние на подвижность и количество сперматозоидов наблюдалось у самцов при уровнях дозы 200 мг/кг/сут, обеспечивающих значения AUC в 19, 13 или 2 раза выше таковых у пациентов, получающих препарат в дозах 40 мг два раза в сутки, 80 мг один раз в сутки или 200 мг два раза в сутки соответственно.

Общие сведения. Терапию назначает врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии. Препарат следует принимать внутрь натощак, по меньшей мере через 2 часа после или за 1 час до еды. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая.

Ph+ ХМЛ-ХФ (взрослые): рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг — либо 80 мг один раз в сутки примерно в одно и то же время, либо 40 мг два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы. При переходе с режима «40 мг два раза в сутки» на «80 мг один раз в сутки» первый прием — примерно через 12 часов после последней дозы двукратного режима; при обратном переходе — примерно через 24 часа после последней дозы однократного режима.

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I (взрослые): рекомендуемая доза составляет 200 мг внутрь два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы.

Лечение продолжают до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности.

Пропущенные дозы. Режим один раз в сутки: если доза пропущена более чем на 12 часов, ее следует пропустить и принять следующую дозу в обычное время. Режим два раза в сутки: при пропуске более чем на 6 часов — аналогично.

Коррекция дозы. При тромбоцитопении и/или нейтропении (АЧН <1×10⁹/л и/или тромбоциты <50×10⁹/л) — приостановка терапии до восстановления показателей с последующим возобновлением в начальной или сниженной дозе в зависимости от длительности приостановки; при рецидивирующей тяжелой реакции — возобновление только в сниженной дозе. При бессимптомном повышении активности амилазы и/или липазы (>2×ВГН) — приостановка до снижения показателя <1,5×ВГН с возобновлением в сниженной дозе; при повторном развитии или неразрешении — полное прекращение терапии. При негематологических нежелательных реакциях 3-й степени и выше — приостановка до разрешения до 1-й степени или ниже с возобновлением в сниженной дозе; при неразрешении — полное прекращение. Схема снижения доз: 80 мг один раз в сутки → 40 мг один раз в сутки; 40 мг два раза в сутки → 20 мг два раза в сутки; 200 мг два раза в сутки → 160 мг два раза в сутки. Терапию следует полностью прекратить при непереносимости общей суточной дозы 40 мг (режим Ph+ ХМЛ-ХФ) или дозы 160 мг два раза в сутки (режим с мутацией T315I).

Особые группы пациентов. Коррекция дозы не требуется при почечной или печеночной недостаточности любой степени тяжести, а также у пациентов 65 лет и старше; следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой степенью почечной или печеночной недостаточности, получающих дозу 200 мг два раза в сутки. Безопасность и эффективность у детей (0–18 лет) не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей (включая назофарингит, фарингит, ринит) — Очень часто

Инфекция нижних дыхательных путей (включая пневмонию, бронхит, трахеобронхит), грипп — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов), нейтропения (включая снижение количества нейтрофилов), анемия (включая снижение уровня гемоглобина) — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз (включая аутоиммунный тиреоидит, повышение уровня ТТГ в крови, аутоиммунный гипотиреоз, первичный гипотиреоз) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Дислипидемия (включая гипертриглицеридемию, повышение уровня холестерина, гиперхолестеринемию, повышение уровня триглицеридов, гиперлипидемию) — Очень часто

Снижение аппетита — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Очень часто

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаза, нечеткость зрения — Часто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия (включая повышение артериального давления) — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Плевральный выпот, одышка, боль в груди некардиального происхождения — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Повышение активности ферментов поджелудочной железы (включая повышение липазы, амилазы, гиперлипаземию), рвота, диарея, тошнота, боль в животе (включая боль в верхних отделах живота), запор — Очень часто

Панкреатит (включая острый панкреатит) — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных ферментов (включая АЛТ, АСТ, ГГТ, гипертрансаминаземию) — Очень часто

Повышение уровня билирубина в крови (включая конъюгированный билирубин, гипербилирубинемию) — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (включая макуло-папулезную, зудящую сыпь), зуд — Очень часто

Крапивница — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях и мышцах (включая боль в конечностях, боль в спине, миалгию, боль в костях, костно-мышечную боль, боль в шее, костно-мышечную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт), артралгия — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Общая слабость (включая астению) — Очень часто

Отек (включая периферический отек), лихорадка (включая повышение температуры тела) — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Часто

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Симптомы. Опыт по передозировке ограничен. В клинических исследованиях препарат использовали в дозах до 280 мг два раза в сутки без признаков повышения токсичности.

Лечение. Во всех случаях подозрения на передозировку необходимо начать общие поддерживающие мероприятия и назначить симптоматическую терапию.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Согласно моделям ФОФК, одновременное применение препарата в дозе 200 мг два раза в сутки с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 (кларитромицином) приведет к увеличению AUCtau и Cmax асциминиба на 77% и 49% соответственно. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата в дозе 200 мг два раза в сутки с сильными ингибиторами CYP3A4, включая, помимо прочего, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир или саквинавир. Коррекции дозы асциминиба не требуется.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 (рифампицина) снижает AUCinf асциминиба на 14,9%, а Cmax увеличивает на 9%; при одновременном применении с фенитоином AUCtau и Cmax снижаются на 34% и 22% соответственно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата во всех рекомендуемых дозах одновременно с сильными индукторами CYP3A4, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или зверобой продырявленный. Коррекции дозы не требуется.

Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном

Асциминиб увеличивает AUC и Cmax мидазолама (субстрат CYP3A4): на 28% и 11% при дозе 40 мг два раза в сутки, на 24% и 17% при дозе 80 мг один раз в сутки, на 88% и 58% при дозе 200 мг два раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата во всех рекомендуемых дозах с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон, включая, помимо прочего, фентанил, алфентанил, дигидроэрготамин или эрготамин. Коррекции дозы асциминиба не требуется.

Субстраты изофермента CYP2C9

Асциминиб увеличивает AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 41% (доза 40 мг два раза в сутки), 52% (80 мг один раз в сутки) и 314% (200 мг два раза в сутки). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата в общей суточной дозе 80 мг с субстратами CYP2C9, имеющими узкий терапевтический диапазон, включая, помимо прочего, фенитоин или варфарин. Следует избегать одновременного применения препарата в дозе 200 мг два раза в сутки с чувствительными субстратами CYP2C9 и субстратами с узким терапевтическим диапазоном; при невозможности избежать — снизить дозу субстрата, при применении варфарина — увеличить частоту мониторинга МНО.

Субстраты OATP1B или BCRP

Асциминиб в дозе 80 мг один раз в сутки увеличивает AUCinf и Cmax аторвастатина (субстрат OATP1B, CYP3A4 и P-gp) на 14% и 24%. Согласно моделям ФОФК, асциминиб значительно увеличивает экспозицию сульфасалазина (субстрат BCRP) и розувастатина (субстрат BCRP и OATP1B) — вплоть до увеличения Cmax розувастатина на 732% при дозе 200 мг два раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата со субстратами BCRP, включая, помимо прочего, сульфасалазин, метотрексат и розувастатин. Следует избегать одновременного применения с розувастатином и рассмотреть возможность применения альтернативных статинов; при невозможности избежать — снизить дозу розувастатина.

Субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном

Согласно моделям ФОФК, асциминиб увеличивает Cmax и AUCinf дигоксина (субстрат P-gp) на 30–62% и 20–40% соответственно в зависимости от дозы. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата со субстратами P-gp с известным узким терапевтическим диапазоном, включая, помимо прочего, дигоксин, дабигатран и колхицин.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата в общей суточной дозе 80 мг с лекарственными средствами с известным риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», включая, помимо прочего, бепридил, хлорохин, кларитромицин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин или пимозид. Следует избегать одновременного применения препарата в дозе 200 мг два раза в сутки с такими лекарственными средствами.

Миелосупрессия. У пациентов, получавших препарат, наблюдались случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии, в том числе тяжелой (3–4-й степени) степени тяжести. Миелосупрессия, как правило, была обратимой и контролируемой при временной приостановке терапии. Общий анализ крови следует выполнять один раз в две недели в течение первых 3 месяцев лечения и далее ежемесячно или при наличии клинических показаний, с тщательным мониторингом проявлений и симптомов миелосупрессии.

Токсическое воздействие на поджелудочную железу. Панкреатит развился у 2% пациентов (реакции 3-й степени — у 1,1%); бессимптомное повышение активности липазы и амилазы зарегистрировано у 19,8% пациентов. Активность липазы и амилазы следует оценивать ежемесячно во время терапии или при наличии клинических показаний, с более частым мониторингом у пациентов с панкреатитом в анамнезе. При повышении активности липазы и амилазы, сопровождающемся абдоминальными симптомами, лечение следует временно приостановить и рассмотреть проведение диагностических исследований для исключения панкреатита.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT на ЭКГ отмечалось у 0,9% пациентов. Рекомендуется выполнить ЭКГ до начала терапии и контролировать ее параметры во время лечения в соответствии с клиническими показаниями; необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию до начала терапии и контролировать уровни калия и магния во время лечения. Следует соблюдать осторожность при применении препарата в общей суточной дозе 80 мг одновременно с лекарственными средствами с известным риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»; следует избегать такого сочетания при дозе 200 мг два раза в сутки.

Артериальная гипертензия. Возникла у 17,1% пациентов (реакции 3-й и 4-й степени — у 9,2%). Во время лечения следует мониторировать артериальную гипертензию и корректировать ее в соответствии с клиническими показаниями с помощью стандартной антигипертензивной терапии.

Гиперчувствительность. Явления гиперчувствительности развились у 31,1% пациентов (≥3-й степени — у 1,4%). Пациентов следует наблюдать на предмет проявлений и симптомов гиперчувствительности и начинать соответствующее лечение по клиническим показаниям.

Реактивация вируса гепатита В. После применения других ингибиторов тирозинкиназы BCR::ABL1 возникали случаи реактивации вируса гепатита B (ВГВ) у хронических носителей. До начала терапии пациентов необходимо обследовать на наличие инфекции ВГВ; носителей ВГВ следует тщательно мониторировать на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после ее прекращения.

Эмбриофетальная токсичность. На основании данных исследований на животных препарат может оказывать вредное воздействие на плод. Беременным женщинам и женщинам, способным к деторождению, следует сообщить о потенциальном риске для плода. Отсутствие беременности должно быть подтверждено до начала лечения; сексуально активные женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 дней после приема последней дозы.

Асциминиб не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, испытывающим головокружение, усталость или другие нежелательные эффекты, потенциально влияющие на способность безопасно управлять транспортными средствами и работать с механизмами, рекомендуется воздерживаться от этих действий до тех пор, пока нежелательные эффекты сохраняются.