Арипипразол (Aripiprazole)

Механизм действия. Предполагается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-дофаминовых и 5HT1a-серотониновых рецепторов и антагонистической активности в отношении 5HT2a-серотониновых рецепторов [1,2,3,4].

Профиль рецепторного связывания. Арипипразол обладает высокой аффинностью в условиях in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5HT1a- и 5HT2a-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D4-дофаминовым, 5HT2c- и 5HT7-серотониновым, альфа-1-адренорецепторам и H1-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым холинорецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с другими рецепторами, помимо дофаминовых и серотониновых [1,2,3,4].

Фармакодинамические эффекты. Арипипразол в экспериментах на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Применение арипипразола внутрь в дозах от 0,5 мг до 30 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания 11C-раклоприда, лиганда D2/D3-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой (скорлупой полосатого тела) по данным позитронно-эмиссионной томографии [1,2,3,4].

Влияние на пролактин. В клинических исследованиях по зарегистрированным показаниям и в ходе пострегистрационного наблюдения отмечалось как повышение, так и снижение концентрации сывороточного пролактина по сравнению с исходными значениями [1,2,3,4].

Клиническая эффективность. Эффективность лекарственной формы пролонгированного действия при поддерживающем лечении у пациентов с шизофренией установлена в двух длительных рандомизированных двойных слепых исследованиях. В 38-недельном исследовании с активным контролем установленная частота рецидива к концу 26-й недели составила 7,12 % в группе арипипразола пролонгированного действия 400 мг/300 мг и 7,76 % в группе арипипразола для приема внутрь в дозе 10-30 мг, что подтвердило не меньшую эффективность пролонгированной формы. В 52-недельном исследовании с отменой препарата рецидив развился у 39,6 % пациентов группы плацебо и у 10 % пациентов группы арипипразола пролонгированного действия; риск развития рецидива в группе плацебо был в 5,03 раза выше. В краткосрочном 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании при остром рецидиве шизофрении арипипразол пролонгированного действия показал преимущество над плацебо по изменению суммарной оценки по шкале PANSS [1].

Всасывание. Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, достигая Cmax в плазме крови через 3–5 часов. Прием жирной пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 87 %. Равновесная концентрация достигается через 14 дней [2,3,4].

Всасывание арипипразола в системный кровоток после внутримышечного введения лекарственной формы пролонгированного действия медленное и продолжительное из-за низкой растворимости частиц арипипразола; средний полупериод всасывания составляет 28 дней. Скорректированные по дозе значения Cmax для формы пролонгированного действия составили приблизительно 5 % от значений Cmax стандартной формы для внутримышечного введения. После однократного введения в дельтовидную или ягодичную мышцу степень всасывания (AUC) была сходной для обоих мест инъекции, тогда как скорость всасывания (Cmax) была выше после введения в дельтовидную мышцу. При многократном введении максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем при tmax, равном 7 дням при введении в ягодичную мышцу и 4 дням при введении в дельтовидную мышцу; равновесные концентрации достигаются после введения четвертой дозы независимо от места инъекции. После ежемесячных инъекций в дозе от 300 мг до 400 мг наблюдалось менее чем дозопропорциональное увеличение концентраций арипипразола и дегидроарипипразола и параметров AUC [1].

Распределение. Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся объем распределения — 4,9 л/кг, что говорит об интенсивном внесосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99 % арипипразола и дегидроарипипразола связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола [1,2,3,4].

Биотрансформация. Арипипразол незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол подвергается интенсивному метаболизму в печени тремя способами: дегидрирование, гидроксилирование и N-дезалкилирование. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование — с участием изофермента CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом лекарственного препарата в плазме крови. AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола составляет 40 % от AUC арипипразола в плазме крови при приеме внутрь [2,3,4]; после многократного введения лекарственной формы пролонгированного действия доля дегидроарипипразола в плазме крови составляет около 29,1–32,5 % AUC арипипразола [1].

Элиминация. Средний период полувыведения (T1/2) при приеме внутрь составляет примерно 75 часов у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и примерно 146 часов у медленных метаболизаторов. Общий клиренс арипипразола — 0,7 мл/мин/кг, главным образом за счет выведения печенью [2,3,4]. После многократного введения лекарственной формы пролонгированного действия в дозе 400 мг или 300 мг средний конечный период полувыведения арипипразола составляет соответственно 46,5 и 29,9 дней, в основном из-за кинетики, ограниченной скоростью всасывания [1]. После однократного приема дозы меченого 14С арипипразола примерно 27 % дозы выделяется почками и примерно 60 % через кишечник. Менее 1 % неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18 % принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник [1,2,3,4].

Особые группы пациентов [1,2,3,4]:

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 общий клиренс арипипразола при применении лекарственной формы пролонгированного действия составил примерно 1,88 л/ч против 3,71 л/ч у пациентов с высокой активностью метаболизма (примерно на 50 % ниже) [1].

Пожилые пациенты. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых добровольцев пожилого и молодого возраста выявлено не было; заметного влияния возраста не отмечалось и по данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с шизофренией.

Дети. Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у подростков 10–17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции различий по массе тела

Пол, раса. Отсутствуют различия фармакокинетики у здоровых мужчин и женщин. Клинически значимого влияния курения и расовых различий на фармакокинетику арипипразола не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с тяжелыми заболеваниями почек фармакокинетические показатели арипипразола и дегидроарипипразола были такими же, как у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени. После однократного приема арипипразола пациентами с циррозом печени различной степени тяжести (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола не выявлено; в связи с малым числом пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс С) окончательные выводы о метаболической активности печени у этой категории пациентов невозможны.

• Гиперчувствительность к арипипразолу [1,2,3,4]
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены) [1,2,3]
• Период грудного вскармливания [1,2,3]

• Заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нарушения проводимости) [1,2,3,4]
• Удлинение интервала QT в семейном анамнезе [1]
• Цереброваскулярные заболевания [1,2,3,4]
• Состояния, предрасполагающие к снижению артериального давления (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств), в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии [1,2,3,4]
• Артериальная гипертензия, включая прогрессирующую и злокачественную [1,3,4]
• Эпилепсия, судорожные припадки в анамнезе или заболевания, при которых возможно развитие судорог [1,2,3,4]
• Повышенный риск гипертермии (интенсивные физические нагрузки, перегревание, прием средств с М-холиноблокирующей активностью, обезвоживание) в связи со способностью антипсихотиков нарушать терморегуляцию [2,3,4]
• Повышенный риск развития аспирационной пневмонии вследствие нарушения моторной функции пищевода и аспирации [2,3,4]
• Ожирение или сахарный диабет в семейном анамнезе [2,3,4]
• Высокий риск суицида (психотические заболевания, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство) [1,2,3,4]
• Возраст 18–24 года в связи с риском суицидального поведения [2,3,4]
• Одновременный прием с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4 [1]
• Пожилой возраст (старше 65 лет) [1]
• Беременность [1,2,3,4]

Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола у беременной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции. Имеются сообщения о возникновении врожденных аномалий, однако причинно-следственная связь с приемом арипипразола не установлена; исследования на животных не могут полностью исключить возможное токсическое влияние на развитие плода [1].

Известно, что у новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены». У новорожденных отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденные нуждались в интенсивной терапии и продолжительной госпитализации; необходим тщательный контроль состояния новорожденных.

Следует предупредить пациенток, что они должны немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, а также информировать врача о планируемой беременности. Арипипразол может применяться во время беременности, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При назначении лекарственной формы пролонгированного действия необходимо помнить о пролонгированном действии препарата [1,2,3,4].

Лактация. Арипипразол и его метаболиты проникают в грудное молоко. При применении арипипразола внутрь грудное вскармливание следует отменить [2,3,4]. При применении лекарственной формы пролонгированного действия необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от терапии, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери [1].

Согласно данным, полученным во время исследований репродуктивной токсичности, арипипразол не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию [1].

Таблетки [2,3,4]

Способ применения. Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи.

Режим дозирования

• Шизофрения: Рекомендуемая начальная доза — от 10 мг до 15 мг 1 раз в сутки. Поддерживающая доза — обычно 15 мг в сутки. В клинических исследованиях показана эффективность арипипразола в дозах от 10 мг до 30 мг в сутки
• Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа
  • монотерапия: рекомендуемая начальная доза — 15 мг 1 раз в сутки. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 часов. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность в дозах 15–30 мг в сутки при приеме в течение 3–12 недель. Безопасность доз выше 30 мг в сутки не оценивалась. У пациентов, перенесших маниакальный или смешанный эпизод, при стабилизации симптомов на фоне приема арипипразола (15 мг в сутки или 30 мг в сутки при начальной дозе 30 мг в сутки) в течение 6 недель, затем 6 месяцев и далее в течение 17 месяцев установлен благоприятный эффект поддерживающей терапии.
  • дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты: рекомендованная начальная доза — от 10 мг до 15 мг 1 раз в сутки, поддерживающая доза — 15 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 30 мг в сутки в зависимости от клинических показаний.
• Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве: рекомендуется начальная доза 5 мг в сутки, при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной не более 15 мг в сутки.

При сопутствующей терапии: при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза арипипразола должна быть уменьшена наполовину; при отмене ингибиторов доза должна быть увеличена. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) доза должна быть уменьшена как минимум наполовину. При одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза должна быть уменьшена на ¾ (до 25 % обычной дозы). При назначении пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 доза должна быть уменьшена наполовину, а затем увеличена для достижения оптимального клинического результата; при одновременном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A4 у таких пациентов доза должна быть уменьшена на ¾. При одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин) доза арипипразола должна быть увеличена в 2 раза; при отмене индуктора доза должна быть уменьшена до 10–15 мг в сутки. Арипипразол следует применять без изменения режима дозирования, если он назначен в качестве дополнительной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством [2,3,4].

Длительность терапии: длительность терапии по всем указанным показаниям не установлена, необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии [2,3,4].

Особые группы пациентов: коррекция дозы при почечной и/или почечной недостаточности не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью дозу 30 мг в сутки назначают с осторожностью. У пациентов старше 65 лет коррекции дозы обычно не требуется, однако вследствие повышенной чувствительности следует учитывать применение более низких начальных доз. Режим дозирования для пациентов обоего пола, а также для курящих и некурящих пациентов одинаков [2,3,4].

Лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций с пролонгированным высвобождением [1]

Способ применения. Только для глубокого внутримышечного введения в дельтовидную или ягодичную мышцу; не вводить внутривенно или подкожно. Введение осуществляется только медицинским работником. У пациентов, ранее не получавших арипипразол, до начала лечения необходимо установить переносимость арипипразола при приеме внутрь.

Режим дозирования.

Титрование дозы не требуется. Начальную дозу вводят по одному из двух режимов: режим одной инъекции — в день начала лечения одна инъекция 400 мг и продолжение приема арипипразола внутрь в дозе от 10 до 20 мг в сутки в течение следующих 14 дней; режим двух инъекций — две отдельные инъекции по 400 мг в разные места введения с одновременным приемом внутрь одной дозы арипипразола 20 мг. Рекомендуемая поддерживающая доза — 400 мг один раз в месяц в виде однократной внутримышечной инъекции (не ранее чем через 26 дней после предыдущей инъекции). При возникновении нежелательных реакций на дозе 400 мг следует рассмотреть возможность снижения дозы до 300 мг один раз в месяц.

Пропущенные дозы: если пропущена 2-я или 3-я доза и с предыдущей инъекции прошло более 4, но менее 5 недель — инъекцию следует сделать как можно скорее и вернуться к графику ежемесячных инъекций; если прошло более 5 недель — одновременно с введением следующей инъекции повторно начать прием арипипразола внутрь в течение 14 дней либо сделать одновременно две отдельные инъекции вместе с приемом однократной дозы арипипразола 20 мг внутрь. Если пропущена 4-я или последующая доза (после достижения равновесного состояния) и прошло более 4, но менее 6 недель — инъекцию следует сделать как можно скорее; если прошло более 6 недель — применяется тот же порядок повторного начала терапии.

Корректировка поддерживающей дозы при сопутствующей терапии более 14 дней: для пациентов, получающих 400 мг, — 300 мг при приеме сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 или CYP3A4 и 200 мг при одновременном приеме сильных ингибиторов обоих изоферментов; для пациентов, получающих 300 мг, — 200 мг и 160 мг соответственно. Одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 следует избегать.

Особые группы пациентов: у пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется. При легкой или умеренной печеночной недостаточности корректировка дозы не требуется; данных для рекомендаций при тяжелой печеночной недостаточности недостаточно, у таких пациентов требуется осторожное дозирование с предпочтением пероральных форм. Безопасность и эффективность у пациентов 65 лет и старше не установлены. У пациентов с установленной низкой активностью изофермента CYP2D6 начальная доза составляет 300 мг (режим одной инъекции с продолжением приема арипипразола внутрь в течение 14 дней) или две отдельные инъекции по 300 мг; при одновременном приеме сильного ингибитора изофермента CYP3A4 начальная доза снижается до 200 мг, режим двух инъекций у таких пациентов не применяется.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях и пострегистрационных наблюдениях описаны случайные или умышленные передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение артериального давления, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея. Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом; потенциально клинически значимые симптомы включали сонливость, временную потерю сознания и экстрапирамидные симптомы [1,2,3,4]. В клинических исследованиях лекарственной формы пролонгированного действия случаев передозировки, вызвавших нежелательные реакции, не наблюдалось; при моделировании сброса дозы прогнозируемая средняя концентрация арипипразола достигала максимума 4500 нг/мл, что приблизительно в 9 раз превышает верхний терапевтический диапазон [1].

Лечение. Поддерживающая и симптоматическая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, вентиляция легких и оксигенация. Следует учитывать необходимость назначения нескольких лекарственных препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включающий постоянный мониторинг электрокардиограммы. При подтвержденной или предполагаемой передозировке показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов. Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 час после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и Cmax арипипразола на 51 % и 41 % соответственно, что свидетельствует о возможной эффективности активированного угля при лечении передозировки. Эффективность гемодиализа маловероятна, так как арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови. При подтверждении или подозрении на случайную передозировку/непреднамеренное внутривенное введение лекарственной формы пролонгированного действия требуется тщательное наблюдение за пациентом с непрерывным ЭКГ-мониторингом до восстановления его состояния [1,2,3,4].

Антигипертензивные средства

В связи со свойственным арипипразолу антагонизмом к альфа-1-адренорецепторам существует вероятность усиления эффекта некоторых антигипертензивных средств [1,2,3,4].

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Поскольку арипипразол оказывает влияние на центральную нервную систему, следует опасаться одновременного приема алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, так как это может привести к усилению нежелательных реакций, например седации [1,2,3,4].

Препараты, удлиняющие интервал QT, и препараты, вызывающие нарушения электролитного баланса

Следует соблюдать осторожность при применении арипипразола с лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса [1,2,3,4].

Мощные ингибиторы изофермента CYP2D6

В исследованиях у здоровых добровольцев сильный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) повышал AUC арипипразола на 107 %, при этом Cmax оставалась неизменной; AUC и Cmax дегидроарипипразола снижались на 32 % и 47 % соответственно. Необходимо уменьшать дозу арипипразола приблизительно в два раза при его совместном применении с хинидином. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, необходимо сходное снижение дозы [1,2,3,4].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол) повышал AUC и Cmax арипипразола на 63 % и 37 % соответственно; AUC и Cmax дегидроарипипразола увеличивались на 77 % и 43 % соответственно. У медленных метаболизаторов CYP2D6 комбинированное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению плазменных концентраций арипипразола по сравнению с быстрыми метаболизаторами. При комбинированном применении с кетоконазолом следует приблизительно вдвое уменьшить назначенную дозу арипипразола. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека, могут оказывать сходные эффекты [1,2,3,4].

Слабые ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6

При применении слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем) или CYP2D6 (например, эсциталопрам) в комбинации с арипипразолом следует ожидать небольшое повышение концентраций арипипразола [1,2,3,4].

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

При комбинированном применении карбамазепина, сильного индуктора изофермента CYP3A4, и арипипразола внутрь геометрические средние Cmax и AUC арипипразола были соответственно на 68 % и 73 % ниже в сравнении с монотерапией арипипразолом в дозе 30 мг; соответствующие показатели дегидроарипипразола снижались на 69 % и 71 %. Доза арипипразола при приеме внутрь должна быть увеличена вдвое при комбинированном применении с карбамазепином. Сходные эффекты можно ожидать от других сильных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). Одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 с лекарственной формой пролонгированного действия следует избегать, поскольку концентрация арипипразола в крови снижается и может оказаться ниже эффективного уровня [1,2,3,4].

Серотонинергические препараты

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома у принимавших арипипразол пациентов. Возможные проявления этого состояния особенно часто возникают при совместном применении с другими серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), или препаратами, которые могут повышать концентрации арипипразола [1,2,3,4].

Препараты лития и вальпроевой кислоты, ламотриджин

При комбинированном применении вальпроата или лития не обнаружены клинически значимые изменения концентраций арипипразола, поэтому коррекция его дозы не требуется. Одновременный прием лития, ламотриджина или вальпроата с арипипразолом не приводит к клинически значимому изменению концентраций лития, ламотриджина или вальпроата [2,3,4].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Не выявлено клинически значимого влияния блокатора гистаминовых H2-рецепторов фамотидина, вызывающего угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола [2,3,4].

Влияние арипипразола на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях арипипразола в дозе 10–30 мг в сутки не отмечался значимый эффект на метаболизм субстратов изоферментов CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3-метоксиморфинана), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Арипипразол и дегидроарипипразол не влияют на CYP1A2-опосредованный метаболизм in vitro, поэтому маловероятно, что арипипразол оказывает клинически значимое влияние на лекарственные препараты, метаболизируемые этим ферментом [2,3,4].

Начало действия и наблюдение за пациентом. При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходимо наблюдать за состоянием пациента [1,2,3,4].

Применение у пациентов с острой ажитацией или тяжелым психотическим состоянием. Лекарственную форму пролонгированного действия не следует применять для лечения пациентов с острой ажитацией или с тяжелыми психотическими состояниями, когда требуется достижение немедленного контроля над симптомами [1].

Суицидальное поведение. Суицидальное поведение часто наблюдается при психотических расстройствах и нарушениях настроения. В некоторых случаях суицидальное поведение возникает в начале лечения или при смене антипсихотического препарата, в том числе при применении арипипразола. Лечение нейролептиками у пациентов группы высокого риска должно проводиться под тщательным наблюдением. Риск суицида сохраняется в течение первых 4 недель лечения атипичными антипсихотиками [1,2,3,4].

Сердечно-сосудистые заболевания и венозная тромбоэмболия. Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярными нарушениями, факторами риска развития артериальной гипотензии или артериальной гипертензией, включая прогрессирующую и злокачественную. При применении антипсихотиков может развиваться тромбоз вен: следует проводить тщательное обследование пациентов до начала лечения для выявления всех возможных факторов риска венозной тромбоэмболии и принимать профилактические меры во время лечения [1,2,3,4].

Удлинение интервала QT. В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Однако, как и при применении других антипсихотиков, у пациентов с семейным анамнезом удлинения интервала QT следует соблюдать осторожность [1,2,3,4].

Поздняя дискинезия. В клинических исследованиях длительностью 1 год или менее наблюдались нечастые случаи поздней дискинезии. В случае появления объективных или субъективных симптомов поздней дискинезии показано снижение дозы или отмена препарата; подобные симптомы могут сохраняться в течение определенного времени или даже усиливаться после отмены лечения [1,2,3,4].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС представляет собой потенциально летальный комплекс симптомов, развивающийся на фоне применения антипсихотиков; в клинических исследованиях арипипразола случаи развития ЗНС были редки. ЗНС проявляется повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нестабильность пульса и артериального давления, тахикардия, потливость и аритмии). Могут отмечаться повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки все нейролептики, включая арипипразол, должны быть отменены [1,2,3,4].

Судороги. В клинических исследованиях судорожные приступы развивались нечасто. Арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе или при наличии состояний, приводящих к развитию судорожных приступов [1,2,3,4].

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции. По результатам трех плацебо-контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с плацебо (3,5 % против 1,7 %). В тех же исследованиях отмечалось развитие цереброваскулярных нежелательных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая случаи с летальным исходом (1,3 % против 0,6 %). Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции [1,2,3,4].

Гипергликемия и сахарный диабет. Гипергликемия, в отдельных случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Все пациенты подлежат тщательному контролю симптомов гипергликемии (усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, полифагия, слабость). У пациентов с сахарным диабетом или факторами риска сахарного диабета следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови [1,2,3,4].

Гиперчувствительность. При лечении арипипразолом возможно развитие реакций гиперчувствительности, проявляющихся аллергической симптоматикой [1,2,3,4].

Повышение массы тела. У пациентов с шизофренией или биполярной манией часто наблюдается повышение массы тела, связанное с коморбидными расстройствами, приемом вызывающих повышение массы тела антипсихотиков, недостаточной двигательной активностью. В пострегистрационных исследованиях арипипразола отмечено повышение массы тела пациентов, обычно на фоне значимых факторов риска (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза в анамнезе). При существенном повышении массы тела может быть показано снижение дозы [1,2,3,4].

Дисфагия. При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и аспирации. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии [1,2,3,4].

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений. При приеме арипипразола у пациентов может возникнуть повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать эти побуждения; сообщалось также о повышенном половом влечении, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или компульсивном приеме пищи и других импульсивных и компульсивных расстройствах поведения. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о таких проявлениях; в случаях их развития следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене [1,2,3,4].

Пациенты с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ, данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств ограничены; следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении [2,3,4].

Падения. Применение арипипразола может вызывать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательные и сенсорные расстройства, что может привести к падению. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов из группы высокого риска (пациенты пожилого возраста или ослабленные пациенты) и учитывать применение более низких начальных доз [1,2,3,4].

Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами ввиду его возможного воздействия на нервную систему и зрение, например, развития седации, сонливости, обморока, нечеткости зрения, диплопии. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентов следует предупреждать о необходимости соблюдать осторожность до тех пор, пока они не удостоверятся, что препарат не оказывает на них негативного влияния [1,2,3,4].