Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Arabinopiranosilmethylii nitrosocarbamidum)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.1 Алкилирующие средства

Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Араноза) обладает противоопухолевым действием. Цитотоксические эффекты обусловлены алкилированием структурных элементов ДНК, при этом ингибируется её синтез и подавляется деление опухолевых клеток. Препарат также частично ингибирует активность РНК-полимеразы I и РНК-полимеразы II [1,2]. По силе и спектру противоопухолевого действия препарат близок к нитрозомочевине. Имеет преимущество перед аналогами в большей широте терапевтических доз и в возможности применения в амбулаторных условиях [1,2].

Распределение. Препарат, как и другие нитрозомочевины, быстро исчезает из кровотока: через 15 минут после однократного внутривенного введения в плазме крови определяются лишь следы препарата. Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма (объём распределения 0,35 л/кг), плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Неизменная молекула препарата имеет слабовыраженную способность связываться с белками плазмы, в отличие от образующихся метаболитов, находящихся в плазме преимущественно в виде комплексов с белками [1,2].

Биотрансформация. Подвергается быстрому метаболическому превращению в печени с разрывом амидной связи и образованием арабинозы и мочевинсодержащих частей молекулы [1,2].

Элиминация. Около 30 % неизменного препарата выводится в первые 2 часа почками. При повторном введении наблюдается замедление элиминации препарата из крови [1,2].

• Меланома кожи (в качестве противоопухолевого средства, для монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения [1,2])
• Монотерапия нейроэндокринных опухолей различной локализации (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения [2])

• Гиперчувствительность к арабинопиранозилметил нитрозомочевине [1,2]
• Общее тяжёлое состояние пациента (в соответствии с международной шкалой оценки ECOG 2–4) [1,2]
• Лейкопения ниже 3 тыс./мкл [1]; нейтропения ниже 1500/мм³ [2]
• Тромбоцитопения ниже 120 тыс./мкл [1]; тромбоцитопения ниже 100 000/мм³ [2]
• Химиотерапия или лучевая терапия менее чем за 28 дней до начала лечения [2]
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения [1,2]
• Нарушения функции печени [1]; конкретизированные критерии [2]: билирубин > 1,5×ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых значение общего билирубина должно быть менее 50 мкмоль/л); АСТ/АЛТ > 2,5×ВГН (> 5×ВГН для пациентов с метастазами в печени); щелочная фосфатаза > 2,5×ВГН
• Нарушения функции почек [1]; конкретизированные критерии [2]: клиренс креатинина менее 30 мл/мин; креатинин > 1,5×ВГН
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания [1]; конкретизированные критерии [2]: неконтролируемая артериальная гипертензия (САД > 150 мм рт.ст. или ДАД > 90 мм рт.ст.); стабильная стенокардия III–IV функционального класса; нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала терапии; ХСН III–IV степени по NYHA; серьёзное нарушение ритма, требующее лекарственной терапии (пациенты с бессимптомной мерцательной аритмией могут получать лечение при условии контролируемого желудочкового ритма)
• Тяжёлые неврологические заболевания [1]; конкретизированные критерии [2]: деменция, неврологические или психиатрические расстройства, наркологическая, алкогольная зависимость и др.
• Инфекционные заболевания, требовавшие системного применения антибиотиков менее чем за 14 дней до назначения препарата [2]
• Беременность [1,2]
• Период грудного вскармливания [1,2]
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности) [1,2]

• Угнетение костномозгового кроветворения [2]
• Нарушение функции печени и/или почек [2]
• Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы [2]
• Сердечно-сосудистые заболевания [2]

Беременность. Применение препарата во время беременности может вызывать серьёзные пороки развития плода, поэтому применение препарата противопоказано в период беременности [1,2]. Если во время лечения препаратом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного воздействия препарата на плод [2].

Лактация. В связи с потенциальным риском развития серьёзных нежелательных явлений у новорождённого в период лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекратить [1,2].

Препарат обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами и оказывает влияние на репродуктивную активность [1,2].

Мужчины, получающие терапию препаратом, должны пользоваться эффективными методами контрацепции [2]. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о возможном негативном влиянии препарата на плод; женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции во время терапии [2].

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 0,5 г: препарат применяется в виде монотерапии; допустимо применение в комбинации с аналогами соматостатина (при нейроэндокринных опухолях) или с другими противоопухолевыми препаратами (при меланоме кожи). При индивидуальном подборе дозы в комбинации с другими цитостатиками следует руководствоваться данными специальной литературы [2].

Раствор готовят непосредственно перед введением, растворяя содержимое флакона (0,5 г активного вещества) в 20 мл 5 % раствора декстрозы (глюкозы) [1,2]. Раствор вводят внутривенно струйно сразу после приготовления, не смешивая с другими растворами и лекарственными препаратами [1,2]. Препарат предназначен только для однократного применения [2].

При меланоме кожи: вводят внутривенно струйно ежедневно или через день в разовой дозе, определяемой из расчёта 550–800 мг/м² поверхности тела пациента (в среднем 1–1,5 г). Курс лечения — 3 инъекции (курсовая доза 3,0–4,5 г). Повторные курсы проводят с интервалом в 4 недели (при отсутствии проявлений/непереносимой токсичности) [1,2].

При нейроэндокринных опухолях различной локализации: вводят внутривенно струйно в разовой дозе 500–650 мг/м². Назначают ежедневно в 1, 2 и 3-й день цикла (не более 3,0 г препарата на курс). Повторные курсы проводят с интервалом в 3–4 недели при отсутствии непереносимой токсичности [2].

Коррекция дозы при гематологической токсичности [2]

Схема коррекции дозы при нейтропении (% от начальной дозы на следующем цикле):

*если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) восстановилось до степени 1 и менее за время одного цикла (до 4 недель от начала предыдущего цикла); **если АЧН не восстановилось до степени 1 и менее за это время.

Схема коррекции дозы при тромбоцитопении (% от начальной дозы на следующем цикле):

*если гематологические показатели восстановились до степени 1 и менее за время одного цикла (до 4 недель от начала предыдущего цикла); **если гематологические показатели не восстановились до степени 1 и менее за это время.

Доза может быть дополнительно снижена на 20 % при повторном появлении токсических реакций на фоне сохраняющегося благоприятного клинического эффекта. Лечение полностью отменяют при повторном развитии фебрильной нейтропении/инфекции несмотря на предшествующее снижение дозы на 40 %, при сохранении токсичности более 5 недель, а также если требуется снижение дозы более чем на 40 %. Возможно назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) при недостаточном восстановлении АЧН. После снижения дозы её обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется [2].

Коррекция дозы при негематологической токсичности [2]:

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не используется; для проведения цикла терапии требуется: АСТ и АЛТ < 2,5×ВГН (или < 5×ВГН при метастазах в печень); общий билирубин < 1,5×ВГН. При необходимости — симптоматическая терапия гепатопротекторами. Если показатели превышают допустимые значения более 5 недель, несмотря на симптоматическую терапию, — лечение отменяют.

Нарушение функции почек:

Тошнота/рвота. Коррекция дозы не требуется — необходимо усиление антиэметической терапии.

Прочая тяжёлая негематологическая токсичность (3–4 степени), за исключением тошноты/рвоты — снизить дозу на 20 %.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение лейкопоэза, тромбоцитопоэза, в меньшей степени — эритропоэза — Частота не установлена

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмония — Частота не установлена

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота не установлена

Рвота — Частота не установлена

Диарея — Частота не установлена

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы — Частота не установлена

Гепатотоксичность — Частота не установлена

Печёночная недостаточность — Частота не установлена

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Альбуминурия — Частота не установлена

Обострение хронического цистита — Частота не установлена

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения — Частота не установлена

Слабость — Частота не установлена

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным). В источниках частота развития НЛР не указана.

Симптомы. Многократная или непрекращающаяся рвота и/или диарея, выраженное угнетение кроветворения. При возникновении первых признаков передозировки лечение препаратом следует прекратить до исчезновения указанных симптомов [1,2].

Лечение. Симптоматическое. Антидот не известен [1,2].

Другие противоопухолевые лекарственные средства

Применение в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами приводит к повышению эффективности при лечении диссеминированной меланомы кожи и не сопровождается усилением токсичности [1,2].

Аналоги соматостатина

При лечении нейроэндокринных опухолей различной локализации допустимо применение препарата в комбинации с аналогами соматостатина [2].

Применяется строго по назначению врача [1,2].

Лечение проводят под контролем содержания лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов в крови. Следует иметь в виду, что гематологическая токсичность может проявляться через 1–3 недели после окончания курса лечения. Во время лечения необходимо проводить систематический контроль картины периферической крови не реже, чем 1 раз в неделю, и учитывать возможность развития отсроченной тромбоцитопении [1,2].

По окончании введения препарата необходим контроль функции печени и почек [1,2].

Раствор следует вводить сразу после приготовления и не смешивать с другими растворами и лекарственными препаратами [1,2].

Все предметы, материалы и отходы, использованные при приготовлении раствора препарата и его применении, должны быть утилизированы в соответствии со стандартными операционными процедурами по обращению с цитотоксическими препаратами, принятыми в лечебном учреждении, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов. Препарат предназначен только для однократного применения [2].

Учитывая, что при применении препарата у пациента могут развиться симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения транспортными средствами и работы с другими механизмами во время лечения рекомендуется воздержаться [1,2].