Апротинин (Aprotinin)

Механизм действия
Апротинин — ингибитор протеаз широкого спектра с антифибринолитическим эффектом. Подавляет калликреин, трипсин, плазмин, снижая фибринолиз и оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях. Ингибирует контактную активацию свертывания; при искусственном кровообращении (АИК) дополнительное ингибирование калликреина уменьшает нарушения гемостаза и фибринолиза.

Противовоспалительное действие
Модулирует системную воспалительную реакцию при операциях с АИК, угнетая медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин), снижая фибринолиз и тромбинообразование. Уменьшает высвобождение провоспалительных цитокинов, сохраняет тромбоцитарные гликопротеины (ГП Ib, IIb, IIIa) и предотвращает экспрессию провоспалительных адгезивных молекул на гранулоцитах.

Клинический эффект
При операциях с АИК уменьшает воспалительный ответ, снижает кровопотерю, потребность в трансфузиях и частоту ревизий средостения по поводу кровотечения.

Всасывание. Апротинин вводится исключительно внутривенно; данные по всасыванию при иных путях введения отсутствуют. Препарат не обладает биодоступностью при приёме внутрь.

Распределение. После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается вследствие распределения в межклеточном пространстве. Начальный период полувыведения составляет 0,3–0,7 ч. Конечный период полувыведения — 5–10 ч.

При применении режима: нагрузочная доза 2 млн КИЕ в/в, 2 млн КИЕ на первичный объём АИК и 500 тыс. КИЕ/ч в виде непрерывной инфузии — средние равновесные интраоперационные концентрации в плазме составляют 175–281 КИЕ/мл; при применении половинных доз — 110–164 КИЕ/мл.

Фармакокинетика апротинина линейна при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.

80 % апротинина связывается с белками плазмы; 20 % находится в свободном виде и обусловливает антифибринолитическую активность. Равновесный объём распределения составляет около 20 л; общий клиренс — приблизительно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках (за счёт связывания со щёточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах) и, в меньшей степени, в хрящевой ткани (за счёт аффинности апротинина как основания к кислым протеогликанам хрящевой ткани). Концентрации в других органах сравнимы с плазменными. Самая низкая концентрация определяется в головном мозге; апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Биотрансформация. Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот.

Элиминация. Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5 % от введённой дозы). В течение 48 ч 25–40 % апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции почек изменений фармакокинетических параметров апротинина не выявлено; коррекция режима дозирования не требуется. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась.

• Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшение объёма гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) у взрослых пациентов в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии [1,2]

• Гиперчувствительность к апротинину.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
• Положительный тест на специфические антитела IgG к апротинину.
• Невозможность проведения тестирования на антитела IgG к апротинину при предполагаемом применении апротинина или «фибриновых герметиков» в течение предыдущих 12 месяцев.
• Беременность [2].
• Период грудного вскармливания [2].

• Аллергические реакции в анамнезе (в т.ч. на белок крупного рогатого скота).
• Предшествующее применение апротинина (включая апротининсодержащие фибриновые герметики).
• Нарушение функции почек (особенно уже существующая почечная дисфункция).
• Факторы риска нарушения функции почек (в т.ч. сопутствующая терапия аминогликозидами).

Беременность. Исследования по применению апротинина у беременных женщин не проводились. Один из источников расценивает беременность как противопоказание [2]; согласно другому — применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1]. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать возможное негативное влияние на плод тяжёлых нежелательных реакций (анафилактические реакции, остановка сердца и др.), а также мер, применяемых для их устранения. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Лактация. Применение апротинина в период лактации не изучено. Препарат расценивается как потенциально безопасный при попадании в организм ребёнка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приёме внутрь. Один из источников расценивает период грудного вскармливания как противопоказание [2].

Данные о влиянии апротинина на фертильность в источниках не указаны.

Взрослые пациенты (обе лекарственные формы):

До назначения препарата каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину.

Пробная доза. За 10 мин до введения основной дозы вводится пробная доза — 10 тыс. КИЕ внутривенно (1 мл раствора 10000 КИЕ/мл [2]; 1,5 мл восстановленного раствора лиофилизата [1]). При отсутствии отрицательных реакций вводится терапевтическая доза. Возможно применение блокаторов гистаминовых Н₁- и Н₂-рецепторов за 15 мин до введения апротинина. В любом случае должны быть обеспечены средства для лечения аллергической/анафилактической реакции.

Начальная доза. 1–2 млн КИЕ вводят внутривенно медленно (максимальная скорость введения 5–10 мл/мин) в течение 15–20 мин после начала анестезии и до выполнения стернотомии.

Добавление к первичному объёму АИК. Следующие 1–2 млн КИЕ добавляют к первичному объёму аппарата «сердце — лёгкие» в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

Поддерживающая инфузия. После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью 250–500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции.

Максимальная доза. Общее количество введённого апротинина в течение всей операции не должно превышать 7 млн КИЕ.

Способ введения. Препарат вводят только в положении пациента «лёжа на спине», исключительно через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов. Кровь из центральной инфузионной линии, через которую вводится апротинин, не должна использоваться для консервации трансплантата.

Лиофилизат. Содержимое 1 флакона растворяют в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида непосредственно перед введением. Восстановленный раствор не подлежит хранению и должен быть использован немедленно.

Особые группы пациентов. Коррекция режима дозирования у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста не требуется. Применение у детей до 18 лет противопоказано.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных)

Имеется ограниченная информация о случаях передозировки апротинина.

Симптомы. Тошнота, рвота, диарея, боль в мышцах, нестабильное артериальное давление.

Лечение. Специфического антидота не существует. Проводится симптоматическая терапия.

Фибринолитические средства (стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза)

Апротинин является ингибитором серин-протеаз и подавляет активность фибринолитических средств (стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы), ингибируя фибринолиз. Одновременное применение приводит к снижению терапевтической эффективности тромболитических препаратов.

Рекомендация: Одновременное применение апротинина с фибринолитическими средствами не рекомендуется. При необходимости экстренного тромболизиса у пациентов, получавших апротинин, следует учитывать возможное снижение эффективности тромболитической терапии.

Гепарин

Апротинин усиливает антикоагулянтное действие гепарина: добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свёртывания цельной крови. Это влияет на результаты стандартных тестов коагуляции (АЧТВ, АСТ). Апротинин не является гепарин-сберегающим средством; адекватная дозировка гепарина должна поддерживаться в течение всего периода лечения апротинином.

Рекомендация: Совместное применение апротинина с гепарином допустимо и является штатным интраоперационным режимом при АКШ с АИК. Контроль антикоагуляции осуществлять методом АСТ (минимальное значение с целитом — 750 с, с каолином — 480 с), фиксированной дозой гепарина (≥ 350 МЕ/кг) или методом определения концентрации гепарина (титрование протамином; не менее 2,7 Ед/мл). АЧТВ не использовать для контроля.

Аминогликозиды

Аминогликозиды являются независимым фактором риска нефротоксичности. Совместное применение с апротинином у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией может дополнительно увеличивать риск нарушения функции почек.

Рекомендация: При необходимости одновременного применения тщательно оценить соотношение рисков и пользы. Осуществлять мониторинг уровня креатинина и функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или дополнительными факторами риска — рассмотреть альтернативные антибиотики

Ограничения показаний

• Применять только при изолированном АКШ; при сочетании с другими операциями соотношение пользы/риска не установлено.

Аллергический риск

• Перед назначением — тест на IgG к апротинину; при положительном результате — противопоказан.

• Введение тестовой дозы — только при наличии средств для лечения анафилаксии.

• Аллергия/анафилаксия: при первом применении маловероятна; при повторном — риск до 5% (в течение 6 мес), 0,9% — позже; при ≥2 введениях за 6 мес — риск тяжёлых реакций выше. Даже при бессимптомном предшествующем применении возможен шок с летальным исходом. При реакции — немедленно отменить, ввести адреналин, ГКС, инфузионную терапию.

Повторное применение

• Требует тщательной оценки риска, особенно если предшествующее введение было в течение 12 месяцев (редко — позже).

• Средства неотложной помощи при аллергии должны быть готовы.

Контроль антикоагуляции при ИК

• Апротинин повышает АЧТВ и АСТ (целит), поэтому АЧТВ не использовать для контроля гепарина.

• Рекомендуемые методы:

  • АСТ (целит) — минимум 750 с; АСТ (каолин) — минимум 480 с.

  • Фиксированный гепарин — ≥350 МЕ/кг до кануляции + в первичном объёме АИК.

  • Концентрация гепарина (титрование протамином) — ≥2,7 Ед/мл (2,0 мг/кг) во время шунтирования.

• Нейтрализация протамином — по фиксированному соотношению или титрованию.

• Может провоцировать почечную дисфункцию, особенно при уже существующей; риск выше при глубокой гипотермической остановке кровообращения.

• Перед применением у таких пациентов — тщательная оценка пользы/риска.

Риск смертности

• Данные противоречивы: часть обсервационных исследований сообщает о повышении смертности, часть — нет.

• В исследовании BART смертность выше, чем на транексаме и аминокапроновой кислоте, но выводы ограничены методологическими недостатками.

Прочее

• Кровь из линии введения апротинина не использовать для консервации трансплантата.

Нарушение функции почек

Данные о каком-либо влиянии апротинина на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Следует учитывать, что препарат применяется исключительно в условиях хирургического стационара в интраоперационном периоде.