Апрепитант (Aprepitant)

Механизм действия. Апрепитант — селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами (например, цисплатином), за счёт центрального механизма действия. Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона [1, 2].

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приёме апрепитанта составляет приблизительно 60–65%, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме (Cmax) наблюдается приблизительно через 4 часа (Tmax) после приёма препарата. Приём капсулы одновременно с приёмом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной. После перорального приёма препарата в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг в сутки во 2-й и 3-й дни площадь под кривой «концентрация – время» на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19,5 мкг × час/мл в 1-й день и 20,1 мкг × час/мл на 3-й день. Cmax составила 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 часа (Tmax) после приёма препарата [1, 2].

Распределение. Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Равновесный объём распределения (среднее геометрическое Vdss) у человека составляет приблизительно 66 л. Апрепитант проникает через плаценту у крыс и гематоэнцефалический барьер у крыс и хорьков. У человека апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер [1, 2].

Биотрансформация. Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием изофермента CYP3A4, и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют) [1, 2].

Элиминация. Апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками (5%). Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин. Кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов [1, 2].

Особые группы.

• Коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы и индекса массы тела не требуется — различия в фармакокинетике признаны клинически незначимыми.
• У пожилых пациентов (≥65 лет) площадь под кривой «концентрация – время» на протяжении 24 часов была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет; различия не являлись клинически значимыми, коррекция дозы не требуется.
• У пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции доз не требуется; опыта применения у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (>9 баллов) нет.
• У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у пациентов на гемодиализе коррекции дозы не требуется; гемодиализ, проведённый через 4 и 48 часов после приёма препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта (в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы).
• Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась [1, 2].

• Повышенная чувствительность (гиперчувствительность) к апрепитанту.
• Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) [1].
• Детский возраст до 18 лет [1].

• Одновременное применение с лекарственными препаратами, метаболизирующимися главным образом через изофермент CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон: циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи (диэрготамин, эрготамин), фентанил, хинидин.
• Одновременное применение с иринотеканом.
• Одновременное применение с варфарином.
• Одновременное применение с гормональными контрацептивами.

Беременность. Контролируемые клинические исследования по применению препарата у беременных женщин не проводились. Хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось [2]. Применение препарата при беременности не рекомендуется [1, 2].

Лактация. Данные о выделении препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребёнка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить [1]; следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата в связи с возможным нежелательным действием на грудных детей [2].

Контрацепция. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом. Во время лечения и в течение 2 месяцев после приёма последней дозы препарата следует использовать альтернативные методы контрацепции [1, 2].

Данные о влиянии апрепитанта на фертильность в источниках не приведены.

Капсулы 80 мг и 125 мг (взрослые): капсулы принимают вне зависимости от приёма пищи, проглатывая целиком. Препарат принимают в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикостероидами и антагонистами 5-HT₃ рецепторов.

Высокоэметогенная химиотерапия:

• День 1: 125 мг внутрь за 1 час до начала химиотерапии
• День 2: 80 мг внутрь утром
• День 3: 80 мг внутрь утром

Умеренно эметогенная химиотерапия:

• День 1: 125 мг внутрь за 1 час до начала химиотерапии
• День 2: 80 мг внутрь утром
• День 3: 80 мг внутрь утром

При одновременном приёме с дексаметазоном внутрь дозу дексаметазона снижают на 50%; дозу метилпреднизолона при внутривенном введении снижают приблизительно на 25%, при приёме внутрь — на 50% [1, 2].

Особые группы пациентов:

• Коррекции дозы в зависимости от пола, расовой принадлежности, индекса массы тела не требуется
• Коррекции дозы у пожилых пациентов (65 лет и старше) не требуется
• При лёгкой или средней степени печёночной недостаточности (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции доз не требуется; клинические данные при тяжёлой печёночной недостаточности (>9 баллов) отсутствуют
• При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов на гемодиализе коррекции доз не требуется
• Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены [1, 2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Имеющиеся данные по применению высоких доз апрепитанта без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта [1, 2].

Лечение. В случае передозировки дальнейшую терапию препаратом следует прекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот к препарату не известен. При необходимости проводят симптоматическое лечение. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего, будут неэффективны. Гемодиализ неэффективен [1, 2].

Пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд. Препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьёзным и опасным для жизни явлениям [1, 2].

Циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин. Препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратами, метаболизирующимися главным образом через изофермент CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин [1, 2].

Иринотекан. Совместное применение с иринотеканом должно быть проведено с особой осторожностью ввиду возможного увеличения токсичности. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом [1, 2].

Варфарин. Одновременное применение препарата с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО во время лечения препаратом и в течение 14 дней, в особенности через 7–10 дней, после начала 3-дневной схемы препарата при каждом цикле химиотерапии. Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина; не отмечено влияния на площадь под кривой «концентрация – время» R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приёма препарата [1, 2].

Толбутамид и другие субстраты CYP2C9 (например, фенитоин). Апрепитант индуцирует метаболизм толбутамида. Одновременное применение препарата с этими или другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 (например, фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Препарат уменьшает площадь под кривой «концентрация – время» толбутамида на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день [1, 2]. Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности сопутствующей терапии, при необходимости — коррекция дозы.

Антагонисты 5-HT₃ рецепторов (ондансетрон, гранисетрон, доласетрон). Взаимодействие препарата с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно вследствие отсутствия взаимодействия препарата с дигоксином. Апрепитант не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику антагонистов 5-HT₃ рецепторов: ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона) [1, 2]. Рекомендация: применять совместно согласно схеме трёхдневного режима.

Кортикостероиды (дексаметазон, метилпреднизолон). При одновременном приёме препарата и глюкокортикостероидов отмечено увеличение площади под кривой «концентрация – время» для дексаметазона, принимаемого внутрь, в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого внутривенно, в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, в 2,5 раза. В связи с этим стандартную дозу дексаметазона при применении внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, дозу метилпреднизолона при введении внутривенно снижают приблизительно на 25%, при применении внутрь — на 50% [1, 2].

Химиотерапевтические препараты, метаболизирующиеся через CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан, паклитаксел). При применении препарата вместе с указанными химиотерапевтическими препаратами дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести за ними дополнительное наблюдение. Для доцетаксела и винорелбина в отдельных исследованиях фармакокинетики влияния апрепитанта отмечено не было [1, 2].

Гормональные контрацептивы. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом. Во время лечения и в течение 2 месяцев после приёма последней дозы препарата следует использовать альтернативные или резервные методы контрацепции [1, 2].

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся через CYP3A4 (алпразолам, триазолам). При одновременном пероральном приёме мидазолама и препарата отмечено увеличение площади под кривой «концентрация – время» мидазолама. Потенциальный эффект повышения концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется через изофермент CYP3A4, следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с апрепитантом [1, 2].

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Необходимо с осторожностью назначать препарат в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, например кетоконазолом, ввиду возможного увеличения концентрации апрепитанта в плазме [1, 2].

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (дилтиазем, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы). Одновременный приём препарата с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией лёгкой и средней степени приём апрепитанта в комбинации с дилтиаземом приводил к увеличению площади под кривой «концентрация – время» апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению площади под кривой «концентрация – время» дилтиазема в 1,7 раза без клинически значимых изменений ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления [1, 2]. Рекомендация: клинически значимой коррекции не требуется, стандартный мониторинг.

Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал). Одновременный приём препарата с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности препарата. Также одновременное применение апрепитанта с препаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется [1, 2]. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости — учитывать возможное снижение эффективности апрепитанта.

Пароксетин. Одновременный приём апрепитанта и пароксетина приводил к уменьшению площади под кривой «концентрация – время» приблизительно на 25% и Cmax приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина [1, 2]. Рекомендация: клинически значимой коррекции обычно не требуется, учитывать возможное снижение эффективности.

Препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся через CYP3A4. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом через изофермент CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил и хинидин. Совместное применение с иринотеканом должно быть проведено с особой осторожностью ввиду возможного увеличения токсичности [1, 2].

Контроль МНО при терапии варфарином. Одновременное применение препарата с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО во время лечения препаратом и в течение 14 дней, в особенности через 7–10 дней после начала 3-дневной схемы препарата при каждом цикле химиотерапии [1, 2].

Гормональные контрацептивы. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом. Во время лечения и в течение 2 месяцев после приёма последней дозы препарата следует использовать альтернативные методы контрацепции [1, 2].

Исследований о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако некоторые побочные эффекты, связанные с использованием препарата (головокружение, сонливость, заторможенность, расстройство зрения), могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1, 2].