Апремиласт (Apremilast)

Механизм действия. Апремиласт, препарат для приема внутрь, представляет собой малую молекулу — ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ4 — специфическая фосфодиэстераза (ФДЭ) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинов ИЛ-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например, ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита (ПсА).

Фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях у пациентов с ПсА апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (МХБ-1), макрофагальный белок воспаления-1β (МБВ-1β), матриксную металлопротеиназу-3 (ММП-3) и ФНО-α. Через 40 недель лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23р40, ИЛ-17А, ИЛ-22 и ИЛ-8. В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Бехчета (ББ) на фоне терапии апремиластом наблюдалась значительная положительная связь между изменением содержания ФНО-α в плазме и клинической эффективностью, определявшейся по количеству язв в полости рта. Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза в день не удлиняет интервал QT у здоровых субъектов.

Всасывание. Апремиласт хорошо всасывается, и его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет примерно 73 %. Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) составляет приблизительно 2,5 часа. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10–100 мг в день). После приема апремиласта 1 раз в день кумуляция минимальна, а после применения 2 раза в день составляет примерно 53 % у здоровых людей и 68 % — у пациентов с псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение. Апремиласт связывается с белками плазмы крови человека примерно на 68 %. Средний кажущийся объем распределения составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Биотрансформация. Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP), так и не-CYP путей, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует, главным образом, изофермент CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферменты CYP1A2 и CYP2A6. После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3 % и 7 % от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником, соответственно. В крови основной неактивный метаболит — глюкуронидный конъюгат О-деметилированного апремиласта (М12). Так как апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4. In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450. In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина, однако клинически значимые взаимодействия с его участием маловероятны.

Элиминация. У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/час, конечный период полувыведения — примерно 9 часов. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится, соответственно, около 58 % и 39 % радиоактивности, причем приблизительно 3 % и 7 % дозы — в виде радиоактивного апремиласта.

Особые группы. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести изменение дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина < 30 мл/мин) значения AUC и Cmax при однократном приеме 30 мг увеличивались приблизительно на 89 % и 42 % соответственно, в связи с чем дозу снижают до 30 мг 1 раз в день. Фармакокинетика апремиласта и его метаболита М12 не нарушается при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести, коррекции дозы не требуется. У пожилых (65–85 лет) экспозиция апремиласта примерно на 13 % выше по AUC и на 6 % выше по Cmax по сравнению с лицами 18–55 лет; коррекции дозы не требуется.

• Лечение активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки 10 мг, 20 мг, 30 мг)
• Лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов, которым показана фототерапия или системная терапия (Таблетки 10 мг, 20 мг, 30 мг)
• Лечение пациентов с язвами в полости рта, вызванных болезнью Бехчета, которым показана системная терапия (Таблетки 10 мг, 20 мг, 30 мг)

• Гиперчувствительность к апремиласту.
• Беременность.

• У пациентов, имеющих нарушения психики или указания на наличие таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения.
• У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.
• У пациентов с недостаточной массой тела.

Беременность. Данные о применении апремиласта у беременных женщин ограничены. Апремиласт противопоказан при беременности. У мышей и обезьян его эффекты заключаются в эмбриофетальных потерях, снижении веса плода и задержке оссификации у мышей при дозах выше, чем максимальные дозы для человека. Женщины с детородным потенциалом до начала лечения должны исключить беременность и использовать эффективный метод контрацепции во время терапии.

Лактация. Апремиласт обнаруживался в молоке мышей. Неизвестно, поступает ли апремиласт или его метаболиты в молоко человека. Так как нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании, апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. В экспериментах на мышах не обнаружено нежелательного влияния на фертильность самцов при экспозиции апремиласта в 3 раза выше клинической, а у самок — при экспозиции, сравнимой с клинической. При комбинированном изучении влияния на фертильность у самок мышей отмечено пролонгирование эстрогенных циклов и увеличение периода спаривания при дозах 20 мг/кг/сут и выше; однако частота беременностей не нарушалась.

Таблетки 10/20/30 мг (взрослые от 18 лет): Принимать внутрь вне зависимости от времени приема пищи. Покрытые оболочкой таблетки нужно проглатывать целиком, желательно запивая водой. Рекомендуемая доза апремиласта составляет 30 мг 2 раза в день, утром и вечером, с интервалом примерно 12 часов.

Требуется начальное титрование дозы: День 1 — 10 мг утром; День 2 — 10 мг утром и 10 мг вечером; День 3 — 20 мг утром и 10 мг вечером; День 4 — 20 мг утром и 20 мг вечером; День 5 — 20 мг утром и 30 мг вечером; День 6 и далее — 30 мг утром и 30 мг вечером. После первичного титрования повторного титрования не требуется.

Если пациент пропускает прием препарата, то следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Если пропуск дозы обнаруживается непосредственно перед временем приема следующей дозы, то пропущенную дозу не принимают. Пациент не должен принимать две дозы препарата одновременно.

Особые группы пациентов: Пациенты пожилого возраста — коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести — коррекция дозы не требуется; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) дозу снижают до 30 мг 1 раз в день, при начальном титровании рекомендуется принимать только утреннюю дозу. Пациенты с нарушением функции печени — коррекция дозы не требуется. Дети (от 0 до 18 лет) — безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Бронхит — Часто

Назофарингит — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Депрессия — Часто

Суицидальные мысли и поведение — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Мигрень — Часто

Тензионная (напряжения) головная боль — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Часто

Диспепсия — Часто

Частый стул — Часто

Боль в верхних отделах живота — Часто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Часто

Желудочно-кишечное кровотечение — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Апремиласт изучали на здоровых добровольцах в максимальной суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в день) в течение 4,5 дней без признаков дозолимитирующей токсичности.

Лечение. При передозировке рекомендуется наблюдение за симптомами и признаками НЛР. При необходимости назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение с мощным индуктором изофермента CYP3A4 рифампицином ведет к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUC и Cmax апремиласта снижаются соответственно на 72 % и 43 %. Не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного) с апремиластом, так как клинический ответ может снижаться.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между кетоконазолом и апремиластом. Апремиласт можно комбинировать с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол.

Метотрексат

Не обнаружено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и метотрексатом у пациентов с ПсА. Апремиласт можно комбинировать с метотрексатом.

Пероральные контрацептивы

Не отмечено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и норгестимат. Апремиласт можно комбинировать с пероральными контрацептивами.

Диарея, тошнота и рвота. Были пострегистрационные сообщения о тяжелой диарее, тошноте и рвоте на фоне применения апремиласта. Большинство явлений развилось в течение первых недель терапии; в некоторых случаях требовалась госпитализация. Риск развития осложнений может быть выше у пациентов 65 лет и старше. При развитии тяжелой диареи, тошноты или рвоты может потребоваться прекращение терапии.

Нарушения психики. Применение апремиласта ассоциируется с повышенным риском развития нарушений психики, таких как бессонница и депрессия. Отмечены случаи появления суицидальных мыслей и поведения, включая суицид, у пациентов как с указанием на депрессию в анамнезе, так и без него. Риски и польза терапии должны быть тщательно оценены у пациентов с нарушениями психики в анамнезе. При появлении новых или обострении имеющихся психиатрических симптомов, суицидальных мыслей или попыток рекомендовано прекратить терапию.

Тяжелая почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза должна быть снижена до 30 мг 1 раз в день.

Пациенты с недостаточной массой тела. Необходимо регулярно контролировать массу тела; при необъяснимом или клинически значимом снижении массы тела следует провести обследование и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Апремиласт не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.