Апоморфин (Apomorphine)

Апоморфин — дофаминергический агонист, стимулирующий рецепторы D₁ и D₂. Апоморфин оказывает противопаркинсоническое действие на уровне нигростриарных нейронов, стимулируя постсинаптические дофаминергические рецепторы [1,2].

Апоморфин является прямым стимулятором дофаминовых рецепторов. Несмотря на то, что он обладает свойствами как D₁-, так и D₂-агонистов, у него нет общих транспортных механизмов и метаболических путей с леводопой. Хотя применение апоморфина у здоровых экспериментальных животных снижает частоту разрядов нигростриарных нейронов и в низких дозах приводит к снижению двигательной активности (предположительно, представляет собой пресинаптическое ингибирование высвобождения эндогенного дофамина), его действие на двигательные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона, вероятно, опосредовано через постсинаптические рецепторы. Такое двухфазное действие наблюдается и у человека [2].

Апоморфин стимулирует дофаминергические рецепторы постремальной области, тем самым обусловливая его сильное рвотное действие [1].

Всасывание. Апоморфин быстро и полностью всасывается из подкожной клетчатки, что коррелирует с быстрым наступлением клинического эффекта (4–12 минут). Непродолжительность клинического действия активного вещества (около 1 часа) объясняется его быстрым клиренсом [1,2].

Распределение. После подкожного введения апоморфина его кинетика может быть описана с помощью двухкамерной модели с периодом полураспределения 5 ± 1,1 минут и периодом полувыведения (фаза элиминации) 33 ± 3,9 минуты. Клинический ответ хорошо коррелирует с уровнем апоморфина в спинномозговой жидкости; распределение активного вещества лучше всего описывается двухкамерной моделью [1,2].

Биотрансформация. Апоморфин метаболизируется путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатирования (не менее 10 % от общего количества); прочие пути метаболизма не описаны [1,2].

Элиминация. Выводится с мочой, преимущественно в виде глюкуронконъюгированной формы. Период полувыведения составляет 33 ± 3,9 минуты [1,2].

• Гиперчувствительность к апоморфину.
• Возраст до 18 лет.
• Угнетение дыхания.
• Деменция (в т.ч. болезнь Альцгеймера).
• Психические (психотические) заболевания: галлюцинации, бред, беспорядочные мысли, потеря контакта с реальностью, спутанность сознания.
• Печёночная недостаточность.
• Ответ «включения» на леводопу, сопровождающийся тяжёлой дискинезией или дистонией.
• Необходимость одновременного приёма нейролептиков с противорвотным действием, в т.ч. ондансетрона.

• Психические расстройства в анамнезе после приёма противопаркинсонических препаратов.
• Недавние тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания.
• Наличие риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) — апоморфин, особенно в высоких дозах, повышает риск удлинения интервала QT.
• Выраженные нарушения водно-электролитного баланса.
• Заболевания почек, лёгких или сердечно-сосудистой системы [2].
• Склонность к тошноте и рвоте.
• Пожилой и/или ослабленный возраст (особая осторожность при начале терапии) — из-за риска ортостатической гипотензии.
• Заболевания сердца (особенно постуральная гипотензия в анамнезе) или приём вазоактивных лекарственных средств (например, антигипертензивных).
• Психоневрологические нарушения на поздней стадии болезни Паркинсона, которые могут усугубляться на фоне терапии апоморфином [2].

Беременность. Достоверных данных о тератогенном влиянии апоморфина на животных нет. Исследования репродуктивной функции у животных не выявили тератогенного действия, однако у новорождённых детёнышей крыс может возникнуть остановка дыхания при применении апоморфина в дозах, токсичных для матери. В настоящее время в клинической практике недостаточно данных для оценки вероятности формирования пороков развития или проявления фетотоксического действия апоморфина при применении во время беременности; данные о применении у беременных женщин отсутствуют. Применение апоморфина не рекомендуется беременным женщинам (за исключением случаев явной необходимости) [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли апоморфин с грудным молоком. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии апоморфином следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины [1,2].

Данные о влиянии апоморфина на фертильность в источниках не представлены.

Способ введения.

Раствор апоморфина для подкожного введения 10 мг/мл: Предназначен только для многократного периодического болюсного подкожного введения с использованием специальной мультидозовой многоразовой шприц-ручки. Шприц-ручка не подходит для пациентов, которым необходимо введение разовых доз более 6 мг — для них используют другие продукты. Возможные места инъекции: передняя брюшная стенка и переднебоковая поверхность бёдер, с постоянным чередованием мест введения. Вводить только подкожно; внутривенное введение недопустимо [1].

Раствор апоморфина для подкожного введения 5 мг/мл: Предназначен для многократного применения посредством периодических подкожных болюсных инъекций и/или непрерывного подкожного введения с использованием помпы инфузионной портативной CRONO PAR4 20 или иного одобренного мини-насоса/шприцевого дозатора. Непрерывную инфузию начинают со скорости 1 мг/ч (0,2 мл/ч), увеличивая не более чем на 0,5 мг/ч с интервалом не менее 4 часов; скорость инфузии может составлять 1–4 мг/ч (0,2–0,8 мл/ч), что эквивалентно 14–60 мкг/кг/ч. Инфузии проводят преимущественно в часы бодрствования; в ночные часы рекомендуется перерыв в лечении длительностью не менее 4 часов. Место введения инфузии следует менять примерно каждые 12 часов. Непрерывная инфузия может дополняться периодическими болюсными подкожными инъекциями по указанию врача. Возможные места глубоких подкожных инъекций: передняя брюшная стенка, под- или надлопаточная область спины, переднебоковая поверхность бёдер, плечи. Апоморфин нельзя вводить внутривенно [2].

Режим дозирования [1.2]

Приём домперидона обычно начинают не менее чем за 2 дня до начала лечения апоморфином, дозу домперидона титруют до минимальной эффективной и отменяют как можно скорее. Схема подбора оптимальной дозы:

• 1 мг апоморфина (0,1 мл), что составляет примерно 15–20 мкг/кг, вводят подкожно во время гипокинетического периода или периода «выключения» и в течение 30 минут наблюдают за двигательной реакцией;
• при отсутствии или неадекватном ответе вводят вторую дозу — 2 мг (0,2 мл); доза может быть увеличена путём дополнительных инъекций с интервалом не менее 40 минут между инъекциями до достижения удовлетворительной двигательной реакции.

Суточная доза широко варьирует и обычно составляет 3–30 мг, вводимых подкожно за 1–10 инъекций (иногда до 12 инъекций в сутки). Общая суточная доза не должна превышать 100 мг, доза разовой болюсной инъекции — не более 10 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Ведение не отличается от пациентов более молодого возраста, однако в начале терапии рекомендуется особая осторожность из-за большего риска ортостатической гипотензии [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек. Может применяться режим дозирования, аналогичный рекомендуемому для взрослых и пожилых пациентов [1,2].

Дети. Апоморфин не показан для введения детям и подросткам до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинический опыт передозировки апоморфина при подкожном способе введения небольшой. Возможные симптомы: сильная рвота, угнетение дыхания, артериальная гипотензия, брадикардия [1,2].

Лечение. Симптомы передозировки лечат эмпирически (антидота нет): рвоту купируют домперидоном; при угнетении дыхания применяют налоксон; при брадикардии — атропин; при артериальной гипотензии — симптоматические меры (например, приподнимание изножья кровати, введение вазопрессоров) [1,2].

Пациенты, подлежащие лечению апоморфином, с большой вероятностью будут принимать сопутствующие препараты для лечения болезни Паркинсона. На начальных этапах терапии апоморфином следует проводить наблюдение за пациентом на предмет возникновения необычных нежелательных реакций или признаков потенцирования действия [1,2].

Противорвотные нейролептики

Взаимный антагонизм между дофаминергическим агентом и нейролептиками. Следует использовать противорвотные средства, лишённые экстрапирамидных эффектов. Комбинация противопоказана [1].

Ондансетрон

Сообщалось о развитии выраженной артериальной гипотензии и потере сознания при совместном назначении апоморфина с ондансетроном. Одновременное применение апоморфина с ондансетроном противопоказано [2].

Антипсихотические нейролептики (кроме клозапина)

Взаимный антагонизм между дофаминергическим агентом и нейролептиками. Дофаминергический агент может индуцировать или усугублять психотические расстройства. Если пациентам с болезнью Паркинсона, принимающим дофаминергические препараты, требуется лечение нейролептиками, дозу следует постепенно снижать до полной отмены (внезапная отмена дофаминергических препаратов ведёт к риску возникновения злокачественного нейролептического синдрома). Существует вероятность потенциального взаимодействия между клозапином и апоморфином, однако клозапин всё же может использоваться для уменьшения симптомов нервно-психических осложнений [1,2].

Тетрабеназин

Взаимный антагонизм между дофаминергическим препаратом и тетрабеназином [1].

Другие лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Рекомендуется избегать сочетания апоморфина с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT [1,2].

Другие седативные лекарственные препараты

Увеличение депрессии центральной нервной системы. Управление транспортом и механизмами может быть опасно при нарушении сознания [1].

Антигипертензивные и кардиоактивные лекарственные препараты

Даже при одновременном применении с домперидоном апоморфин может усиливать антигипертензивное действие этих лекарственных средств [1,2].

Дапоксетин

Риск увеличения нежелательных лекарственных реакций, таких как, в частности, головокружение или обмороки [1].

Удлинение интервала QT. Апоморфин, особенно в высоких дозах, повышает риск удлинения интервала QT, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). При применении в комбинации с домперидоном следует тщательно оценивать факторы риска у конкретного пациента: серьёзные заболевания сердца (застойная сердечная недостаточность), тяжёлую печёночную недостаточность, значительные нарушения электролитного баланса, возраст старше 60 лет, суточную дозу апоморфина более 30 мг, а также одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, и ингибиторов CYP3A4. Рекомендуется контролировать динамику длительности интервала QT: ЭКГ проводят до начала лечения домперидоном, на начальном этапе и далее по клиническим показаниям. Пациент должен быть проинструктирован о возможном развитии кардиальных симптомов (учащённое сердцебиение, обморок или предобморочные состояния) и о клинических состояниях, способных привести к гипокалиемии (гастроэнтерит, диарея, начало терапии диуретиками). На каждом визите пациента следует переоценивать факторы риска [1,2].

Нарушения импульсного контроля. Пациентов следует регулярно контролировать на предмет развития изменений привычек и влечений. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о возможности возникновения поведенческих симптомов импульсивных расстройств личности (патологическая склонность к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, навязчивое стремление к финансовым тратам и покупкам, переедание, булимия) при терапии агонистами дофамина. При появлении этих симптомов следует пересмотреть лечение [1,2].

Синдром дофаминовой дисрегуляции. У некоторых пациентов, получавших апоморфин, наблюдались случаи развития синдрома дофаминовой дисрегуляции — аддиктивного расстройства, возникающего в результате приёма чрезмерной дозы препарата. Перед началом лечения следует предупредить пациентов и лиц, осуществляющих уход, о потенциальном риске возникновения данного синдрома [1,2].

Сонливость и эпизоды внезапного засыпания. Апоморфин может вызывать сонливость, а другие агонисты дофамина — эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения этих эффектов [1,2].

Гематологический контроль. Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии (и тромбоцитопении) у пациентов, принимавших леводопу и апоморфин. При одновременном применении леводопы и апоморфина следует регулярно проводить анализы крови [1,2].

Артериальная гипотензия. Апоморфин может вызывать артериальную гипотензию, даже при одновременном применении с домперидоном. Следует соблюдать осторожность при назначении апоморфина пациентам с заболеваниями сердца (особенно с постуральной гипотензией в анамнезе) или пациентам, принимающим вазоактивные лекарственные средства. Нарушения пищеварения и ортостатическую гипотензию можно предотвратить, назначив перорально домперидон [1,2].

Психоневрологические нарушения. Психоневрологические нарушения присутствуют у многих пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона; есть данные, что у некоторых пациентов при применении апоморфина такие расстройства могут усугубляться. Следует проявлять особую осторожность при применении апоморфина у таких пациентов [2].

Прерывистое лечение. Прерывистое лечение апоморфином, в дополнение к непрерывной инфузии, не показано пациентам с реакцией «включения» на леводопу, сопровождающейся тяжёлой дискинезией или дистонией [1,2].

Апоморфин, сам по себе, оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Вместе с тем, необходимо обращать внимание, особенно водителей и лиц, работающих с механизмами, на риск возникновения сонливости на фоне применения данного лекарственного препарата. Пациенты, получающие лечение апоморфином и у которых наблюдаются сонливость и/или внезапные эпизоды сна, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от вождения или участия в деятельности (например, работе с механизмами), пока такие побочные действия не пройдут [1,2].