Апалутамид (Apalutamide)

Апалутамид — это принимаемый перорально селективный ингибитор андрогенового рецептора, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов (по данным доклинических исследований). В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro активности апалутамида [1, 2, 3]. Электрофизиология сердца. Влияние апалутамида в дозе по 240 мг 1 раз в сутки на интервал QTc изучалось в открытом, неконтролируемом, многоцентровом исследовании интервала QT в одной группе из 45 пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы. В равновесном состоянии максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным составило 12,4 мс (верхняя граница двустороннего 90 % доверительного интервала: 16,0 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QTcF [1, 2, 3]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность апалутамида была установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы: исследовании ARN-509-003 (SPARTAN) у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ) и исследовании 56021927PCR3002 (TITAN) у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) [1, 2, 3]. В исследовании TITAN (мГЧРПЖ) 1052 пациента были рандомизированы (1:1) для получения апалутамида 240 мг один раз в сутки или плацебо на фоне андроген-депривационной терапии. Основными показателями эффективности были общая выживаемость (ОВ) и радиографическая выживаемость без прогрессирования (рВБП). Терапия апалутамидом продемонстрировала статистически значимое улучшение ОВ (ОР = 0,671; 95 % ДИ: 0,507; 0,890; p = 0,0053) и рВБП (ОР = 0,484; 95 % ДИ: 0,391; 0,600; p < 0,0001). При обновленном анализе ОВ с медианой наблюдения 44 месяца: ОР = 0,651 (95 % ДИ: 0,534; 0,793; p < 0,0001). Терапия апалутамидом также привела к статистически значимому отсроченному началу цитотоксической химиотерапии (ОР = 0,391; 95 % ДИ: 0,274; 0,558; p < 0,0001) [1, 2]. В исследовании SPARTAN (нмКРРПЖ) 1207 пациентов были рандомизированы (2:1) для получения апалутамида 240 мг один раз в день или плацебо на фоне андроген-депривационной терапии. Основной конечной точкой являлась выживаемость без метастазов (ВБМ). Медиана ВБМ составила 41 месяц в группе апалутамида и 16 месяцев в группе плацебо. Апалутамид снижал риск отдаленного метастазирования или смерти на 72 %. По результатам финального анализа ОВ (52 месяца наблюдения): ОР = 0,784 (95 % ДИ: 0,643; 0,956; p = 0,0161); медиана ОВ составила 73,9 месяца для группы апалутамида и 59,9 месяца для группы плацебо [1, 2, 3].

Всасывание. После приема препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (t~max~) составила 2 часа (диапазон: от 1 до 5 часов). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100 %, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема перорально. Прием апалутамида натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался клинически значимыми изменениями C~max~ и AUC. После приема препарата с пищей было отмечено увеличение медианы t~max~ примерно на 2 часа. После перорального приема 4 таблеток апалутамида по 60 мг, диспергированных в яблочном пюре, C~max~ и AUC были на 28 % и 5 % выше соответственно, чем при приеме 4 таблеток по 60 мг целиком натощак [1, 2, 3].

На фоне многократного применения 1 раз в сутки отмечено пропорциональное дозе увеличение экспозиции апалутамида (C~max~ и AUC) в диапазоне доз от 30 до 480 мг. После приема в дозе 240 мг 1 раз в сутки равновесные уровни апалутамида достигались через 4 недели, среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. В равновесном состоянии средние значения (CV %) C~max~ и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28 %) и 100 мкг*ч/мл (32 %) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими, со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1,63. При повторном приеме отмечено увеличение кажущегося клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма [1, 2, 3].

В равновесном состоянии средние значения (CV %) C~max~ и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18 %) и 124 мкг*ч/мл (19 %) соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1,27. Среднее (CV %) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного приема составило примерно 1,3 (21 %). Исходя из системной экспозиции, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида [1, 2, 3].

Распределение. Средний кажущийся объем распределения апалутамида в равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Объем распределения апалутамида превышает общий объем жидкости организма, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96 % и на 95 % соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации [1, 2, 3].

Биотрансформация. После однократного приема меченого ^14^C-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть ^14^C-радиоактивного вещества в плазме представляла собой апалутамид, его активный метаболит N-дезметилапалутамид и неактивное производное карбоксильной кислоты (соответственно 45 %, 44 % и 3 % от общего значения ^14^C-AUC). Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметилапалутамида. Далее апалутамид и N-дезметилапалутамид под действием карбоксилэстеразы метаболизируются до неактивного производного карбоксильной кислоты. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58 % и 13 % после однократного приема, а при многократном приеме в равновесном состоянии — соответственно 40 % и 37 % [1, 2, 3].

Элиминация. Апалутамид выводится преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного приема меченого радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89 % дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема препарата: 65 % дозы выводилось с мочой (1,2 % в виде исходного вещества, 2,7 % в виде N-дезметилапалутамида), 24 % — с фекалиями (1,5 % в виде неизмененного апалутамида, 2 % в виде N-дезметилапалутамида). После однократного приема значение CL/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч в равновесном состоянии после приема препарата 1 раз в сутки. Средний эффективный период полувыведения апалутамида в равновесном состоянии составляет около 3 дней [1, 2, 3].

Особые группы пациентов. Не наблюдалось значимых различий фармакокинетики апалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м^2^) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >= 90 мл/мин/1,73 м^2^). Потенциальное влияние тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии почечной недостаточности (рСКФ <= 29 мл/мин/1,73 м^2^) не установлено из-за недостаточности данных [1, 2, 3].

Системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клинические и фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют [1, 2, 3].

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст (от 18 до 94 лет), расовая и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику апалутамида [1, 2].

• Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ) с высоким риском развития метастазов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг [1, 2, 3])
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ) в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг [1, 2, 3])

• Гиперчувствительность к апалутамиду [1, 2, 3]
• Беременные женщины или женщины с детородным потенциалом [1, 2, 3]
• Детский возраст до 18 лет [3]
• Тяжелое нарушение функции почек и печени [3]

• У пациентов с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами (черепно-мозговая травма, недавно перенесенный инсульт в течение одного года, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головном мозге) [1, 2, 3]
• У пациентов с риском падений и переломов [1, 2, 3]
• Совместное применение с препаратами-субстратами ферментов CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (например, левотироксин, вальпроевая кислота) [1, 2, 3]
• Совместное применение с препаратами-субстратами транспортеров P-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP или ОАТР1В1 (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид) [1, 2, 3]
• Совместное применение с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (варфарин, аценокумарол) [1, 2, 3]
• У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев [1, 2, 3]
• У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT [1, 2, 3]

Беременность. Апалутамид не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что прием апалутамида во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании апалутамида в период беременности недостаточно [1, 2, 3].

Пациенты, имеющие половые контакты с партнершами с детородным потенциалом, должны использовать презервативы в сочетании с дополнительным высокоэффективным методом контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы апалутамида [1, 2, 3].

Лактация. Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не исключен [1, 2, 3].

Основываясь на исследовании репродуктивной токсичности на животных, апалутамид может приводить к снижению фертильности у мужчин с репродуктивным потенциалом [1, 2, 3].

В токсикологических исследованиях повторных доз у самцов крыс и собак наблюдались атрофия, аспермия/гипоспермия, дегенерация и/или гиперплазия или гипертрофия органов репродуктивной системы при дозах, соответствующих концентрациям, примерно равным достигаемым у человека. В исследовании фертильности у самцов крыс наблюдалось снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, копуляции и коэффициента фертильности. Эффекты были обратимыми через 8 недель после последнего введения апалутамида [1, 2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг:

Препарат должен назначаться и применяться под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях.

Рекомендуемая доза составляет 240 мг (4 таблетки по 60 мг), препарат принимают внутрь один раз в день. Таблетки следует проглатывать целиком. Апалутамид можно принимать независимо от приема пищи [1, 2, 3].

В период лечения пациентам, которым не была проведена хирургическая кастрация, необходимо выполнять медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [1, 2, 3].

Альтернативный способ применения: для пациентов, которым трудно глотать таблетки целиком, рекомендуемую дозу таблеток можно смешать со 120 мл яблочного пюре. Таблетки не раздавливать. Перемешать яблочное пюре после добавления таблеток, а также через 15 минут и 30 минут для полного диспергирования. С помощью ложки сразу проглотить смесь. Промыть контейнер 60 мл воды и немедленно выпить содержимое. Повторить еще раз. Смесь следует употребить в течение одного часа после приготовления [1, 2, 3].

Коррекция дозы: если у пациента отмечается токсичность >= 3 степени или непереносимость, следует приостановить прием до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени <= 1 или исходного уровня, затем возобновить прием в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг) [1, 2, 3].

Пропуск дозы: если пациент пропустил дозу, ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Не следует принимать дополнительное количество таблеток для восполнения пропущенной дозы [1, 2, 3].

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Нарушение функции почек легкой и умеренной степени: коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной почечной недостаточностью (рСКФ <= 29 мл/мин/1,73 м^2^) [1, 2, 3].

Нарушение функции печени легкой или умеренной степени: коррекция дозы не требуется. Данных по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда-Пью) нет [1, 2, 3].

Дети: безопасность и эффективность апалутамида у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1, 2, 3].

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз (включает гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови, снижение тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Сниженный аппетит — Очень часто

Гиперхолестеринемия — Часто

Гипертриглицеридемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Часто

Ишемические цереброваскулярные нарушения (включает транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, артериосклероз сонной артерии, стеноз сонной артерии, гемипарез, лакунарный инфаркт, лакунарный инсульт, тромботический инфаркт головного мозга, сосудистую энцефалопатию, инфаркт мозжечка, церебральный инфаркт и церебральную ишемию) — Часто

Судороги (включает прикусывание языка) — Нечасто

Синдром беспокойных ног — Нечасто [1, 2]

Нарушения со стороны сердца

Ишемическая болезнь сердца (включает стенокардию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, артериосклероз коронарной артерии, аномалии при проведении сердечного стресс-теста, повышение уровня тропонина, ишемию миокарда) — Часто

Удлинение интервала QT — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Приливы жара — Очень часто

Гипертензия — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь (включает сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь, крапивницу, зудящую сыпь, макулезную сыпь, конъюнктивит, мультиформную эритему, папулезную сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозную сыпь, стоматит, лекарственную сыпь, язвенный стоматит, пустулезную сыпь, пузыри, папулы, пемфигоид, эрозию кожи, дерматит и везикулярную сыпь) — Очень часто

Зуд — Часто

Алопеция — Часто

Лекарственная реакция, сопровождаемая эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) — Частота неизвестна [1, 2]

Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (ССД/ТЭН) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Переломы — Очень часто

Артралгия — Очень часто

Мышечный спазм — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Случаи падения — Очень часто

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Интерстициальное заболевание легких — Частота неизвестна [1, 2]

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100, но < 1/10); нечасто (>= 1/1000, но < 1/100); редко (>= 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфический антидот апалутамида отсутствует. При дозе, равной 480 мг 1 раз в сутки (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы), дозолимитирующей токсичности отмечено не было. Побочные реакции в случае передозировки не наблюдались; предполагается, что реакции будут аналогичны побочным реакциям, перечисленным в разделе 19 [1, 2, 3].

Лечение. В случае передозировки необходимо прекратить прием апалутамида и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения [1, 2, 3].

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C~max~ апалутамида на 21 % и повышение AUC на 68 % при совместном приеме однократной дозы 240 мг апалутамида с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества C~max~ снизилась на 21 %, AUC повысилась на 45 %. Нет необходимости в коррекции начальной дозы при совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы исходя из переносимости. Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не влияют на фармакокинетику апалутамида [1, 2, 3].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 участвует в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C~max~ апалутамида на 22 % с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг апалутамида с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Нет необходимости в коррекции начальной дозы при совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы исходя из переносимости [1, 2, 3].

Индукторы изофермента CYP3A4 или CYP2C8

Индукторы CYP3A4 или CYP2C8, как ожидается, не будут клинически значимо влиять на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении с индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не требуется коррекция дозы [1, 2, 3].

Субстраты изофермента CYP3A4

Апалутамид является мощным индуктором изофермента CYP3A4. Совместный прием апалутамида приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92 %. Совместный прием с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности [1, 2, 3].

Субстраты изофермента CYP2C19

Апалутамид является мощным индуктором изофермента CYP2C19. Совместный прием приводил к снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85 %. Совместный прием с препаратами, метаболизируемыми CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), может привести к ослаблению их действия [1, 2, 3].

Субстраты изофермента CYP2C9 (варфарин и кумарин-подобные антикоагулянты)

Апалутамид является слабым индуктором изофермента CYP2C9. Совместный прием приводил к снижению AUC S-варфарина на 46 %. Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. При совместном приеме с варфарином следует контролировать уровень МНО [1, 2, 3].

Субстраты изофермента CYP2B6

Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с апалутамидом, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и потерей эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме [1, 2, 3].

Субстраты УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ)

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что посредством активации ядерного прегнан-X-рецептора (PXR) также может происходить индукция УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ). Совместный прием с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению экспозиции этих препаратов. Должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы [1, 2, 3].

Субстраты P-гликопротеина (P-gp), BCRP и OATP1B1

Апалутамид является слабым индуктором P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (OATP1B1). Совместный прием приводил к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30 % и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP/OATP1B1) на 41 %. Совместный прием с препаратами-субстратами P-gp (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP или OATP1B1 (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид) может привести к ослаблению действия этих препаратов [1, 2, 3].

Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом транспортера органических катионов 2 (OCT2), транспортера органических анионов 3 (OAT3) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE). Ингибирования in vitro транспортера органических анионов 1 (OAT1) не наблюдалось [1, 2, 3].

Аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)

У пациентов с мГЧРПЖ, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с апалутамидом не оказывало видимого эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии [1, 2, 3].

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, необходимо тщательно оценивать возможность одновременного применения апалутамида с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и т.д. [1, 2, 3].

Судороги. Апалутамид не рекомендуется принимать пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, включая черепно-мозговую травму, недавно перенесенный инсульт (в течение одного года), первичные опухоли головного мозга или метастазы в головном мозге. Если на фоне применения апалутамида развиваются судороги, применение должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности. В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0,6 % пациентов, получавших апалутамид, и у 0,2 % пациентов, получавших плацебо. Клинический опыт возобновления применения апалутамида у пациентов с судорогами отсутствует [1, 2, 3].

Падения и переломы. Были отмечены случаи падений и переломов у пациентов, получавших апалутамид. Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также рассмотреть возможность назначения препаратов, направленных на укрепление костной ткани [1, 2, 3].

Ишемическая болезнь сердца и ишемические цереброваскулярные нарушения. У пациентов, получавших апалутамид, отмечались случаи ишемической болезни сердца и ишемических цереброваскулярных нарушений, включая случаи, приводившие к смерти. У большинства пациентов были факторы риска ишемической болезни сердца/головного мозга. Пациенты должны находиться под наблюдением. Контроль факторов риска, таких как гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия, должен быть оптимизирован в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи [1, 2, 3].

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Апалутамид является сильным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных препаратов. До начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных препаратов. Следует избегать одновременного применения апалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента. Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. При необходимости совместного применения с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (варфарин, аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО [1, 2, 3].

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, были исключены из клинических исследований. Безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении апалутамида требуется мониторинг факторов риска, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и прочие кардиометаболические нарушения [1, 2, 3].

Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QT. У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT, необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии апалутамидом [1, 2, 3].

Тяжелые кожные нежелательные реакции (SCARs). Постмаркетинговые сообщения о случаях DRESS-синдрома [1, 2] и синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, наблюдались в связи с лечением апалутамидом с неизвестной частотой. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах. Если наблюдаются эти симптомы, следует немедленно отменить апалутамид и немедленно обратиться к врачу. Не допускается возобновление приема апалутамида у пациентов, у которых развились данные реакции [1, 2, 3].

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). Случаи ИЗЛ наблюдались у пациентов, принимавших апалутамид, включая летальные исходы. В случае острого начала и/или необъяснимого ухудшения легочных симптомов лечение апалутамидом следует приостановить. При диагностировании ИЗЛ прием апалутамида следует прекратить и при необходимости начать соответствующее лечение [1, 2].

Исследования по изучению влияния апалутамида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что апалутамид влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в том числе возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2, 3].