Антитромбин III (Antithrombinum III)

Антитромбин III (антитромбин), представляющий собой гликопротеин с молекулярной массой 58 кДа и содержащий 432 аминокислотных остатка, принадлежит к суперсемейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз). Он является одним из наиболее важных естественных ингибиторов свертывания крови. В наибольшей степени ингибирует такие факторы как тромбин и фактор Ха, а также факторы контактной активации внутреннего механизма системы свертывания и комплекс фактор VIIa/тканевой фактор. Активность антитромбина значительно усиливается в присутствии гепарина, а антикоагулянтное действие гепарина зависит от присутствия антитромбина. Антитромбин содержит два функционально важных домена. Первый домен содержит активный центр и участок расщепления протеиназ, таких как тромбин, что является необходимым условием образования стабильного комплекса протеиназа-ингибитор. Второй является гликозаминогликан-связывающим доменом, ответственным за взаимодействие с гепарином и родственными соединениями, что ускоряет ингибирование тромбина. Комплексы ингибиторов и факторов свертывания удаляются через ретикулоэндотелиальную систему. Активность антитромбина у взрослых в норме варьируется в диапазоне 80–120 %. У новорожденных уровни активности антитромбина составляют около 40–60 % [1, 2].

Всасывание. Не применимо — препарат вводится исключительно внутривенно (инфузионно) [1, 2].

Распределение. 1 международная единица (МЕ) активности антитромбина эквивалентна активности антитромбина в одном миллилитре нормальной человеческой плазмы; 1 МЕ антитромбина на килограмм массы тела повышает активность антитромбина в плазме примерно на 2 % [1, 2].

Биотрансформация. При сопутствующем лечении гепарином отмечается ускоренный метаболизм антитромбина [1, 2].

Элиминация. По данным фармакокинетических исследований средний период полувыведения антитромбина составляет приблизительно 3 дня. При сопутствующем лечении гепарином период полувыведения антитромбина может снижаться до приблизительно 1,5 дней. Комплексы ингибитора и факторов свертывания удаляются через ретикулоэндотелиальную систему [1, 2].

Особые группы. У новорожденных уровни активности антитромбина составляют около 40–60 % (в норме у взрослых — 80–120 %). Безопасность и эффективность антитромбина III у детей младше 6 лет в собственных клинических исследованиях не изучены [1, 2].

• Врожденная или приобретенная недостаточность антитромбина с активностью антитромбина в плазме менее 70 % от нормальной, с целью профилактики и лечения тромботических и тромбоэмболических осложнений (D68.5, D68.8, I82.9) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Хирургические процедуры или беременность и роды у пациентов с врожденной недостаточностью антитромбина III (D68.5, O99.1) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Недостаточный ответ или отсутствие ответа на гепарин (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови или риск его развития (например, при сочетанной травме, септических осложнениях, шоке, преэклампсии и других нарушениях, связанных с острой коагулопатией потребления) (D65) [2] (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Тромбоз или риск его развития у пациентов с нефротическим синдромом (N04) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Тромбоз или риск его развития у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (K51) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)
• Хирургическое вмешательство или кровотечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, особенно у пациентов, получающих лечение концентратами факторов свертывания (K72) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к действующему веществу
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе

• Детский возраст младше 6 лет (относительное противопоказание в связи с отсутствием данных контролируемых клинических исследований для этой возрастной группы)

Беременность. Данные о безопасности применения препаратов антитромбина человека при беременности ограничены. Безопасность препарата Антитромбин III человеческий при применении у беременных женщин в контролируемых клинических исследованиях не установлена. Учитывая, что беременность несет повышенный риск тромбоэмболических явлений, Антитромбин III человеческий может вводиться беременным женщинам только по жизненным показаниям [1, 2].

Лактация. Безопасность препарата Антитромбин III человеческий при применении у кормящих женщин в контролируемых клинических исследованиях не установлена. Антитромбин III человеческий может вводиться кормящим женщинам только по жизненным показаниям [1, 2].

Данные о влиянии антитромбина III на фертильность в источниках не представлены.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с недостаточностью антитромбина. При врожденной недостаточности дозу следует подбирать для каждого пациента индивидуально, принимая во внимание семейный анамнез в отношении тромбоэмболических состояний, существующие клинические факторы риска, результаты лабораторных исследований и содержание антитромбина III в плазме. В случаях приобретенной недостаточности дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от активности антитромбина в плазме, наличия признаков повышенного метаболизма антитромбина, основного заболевания и степени тяжести клинического состояния.

Количество единиц вводимого антитромбина выражается в международных единицах (МЕ), которые рассчитываются по отношению к действующему стандарту ВОЗ для антитромбина. 1 МЕ антитромбина на килограмм массы тела повышает активность антитромбина в плазме примерно на 2 %.

Начальная доза рассчитывается по формуле: Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × (целевой уровень − исходный уровень активности [%]) × 0,5

Доза должна определяться и контролироваться на основании лабораторных измерений активности антитромбина, которая должна определяться по крайней мере дважды в день, предпочтительно непосредственно перед следующим введением. Активность антитромбина должна поддерживаться на уровне выше 80 % на всем протяжении курса лечения, если только клинические особенности не будут указывать на необходимость поддержания другого эффективного уровня. Обычно начальная доза при врожденной недостаточности составляет 30–50 МЕ/кг. Впоследствии дозу, интервал между введениями и длительность лечения необходимо корректировать с учетом результатов биохимических исследований и клинической ситуации.

Препарат вводится внутривенно. Максимальная скорость введения составляет 5 мл/мин.

Дети: применение антитромбина III у детей младше 6 лет изучено недостаточно; не рекомендуется применение антитромбина III детям младше 6 лет.

Приготовление раствора: растворяют содержимое флакона с препаратом непосредственно перед введением с использованием только прилагаемого набора для растворения и введения, с соблюдением правил асептики. Полученный раствор необходимо использовать сразу после растворения, так как препарат не содержит консервантов. Перед введением раствор необходимо визуально исследовать на наличие посторонних включений или изменение цвета; мутные растворы или растворы с осадком не должны использоваться [1, 2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции, в отдельных случаях прогрессирующие до тяжелой анафилаксии, включая шок — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, генерализованная крапивница, ангионевротический отек — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, беспокойство, ощущение покалывания в теле, тремор — Очень редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Покраснение кожных покровов, снижение артериального давления, приливы крови к коже лица — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Свистящее дыхание, стеснение в груди, шум или звон в ушах — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения с антителами (тип II): количество тромбоцитов менее 100 000/мкл или снижение количества тромбоцитов на 50 % от исходного показателя — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Жжение или покалывание в месте введения, озноб, лихорадка, вялость, сонливость — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Симптомы передозировки антитромбина не описаны.

Лечение. Специфические меры лечения передозировки в источниках не указаны.

Гепарин

Заместительная терапия антитромбином при совместном применении гепарина в терапевтических дозах увеличивает риск кровотечения. Действие антитромбина значительно усиливается гепарином. Период полувыведения антитромбина может существенно уменьшаться при совместном применении с гепарином вследствие ускоренного метаболизма антитромбина. Поэтому совместное применение антитромбина и гепарина у пациента с повышенным риском кровотечения должно контролироваться клинически и биохимически: для коррекции дозы гепарина и во избежание избыточного снижения свертываемости необходимо регулярно, с частыми интервалами контролировать степень антикоагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и при необходимости анти-FXa-активность), особенно в первые минуты и часы после начала применения антитромбина; необходимо ежедневно измерять уровни антитромбина для коррекции индивидуальной дозы, поскольку существует риск чрезмерного потребления антитромбина при длительном лечении нефракционированным гепарином.

Данный лекарственный препарат не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами, за исключением прилагаемого растворителя (вода для инъекций) [1, 2].

Как и в случае любых внутривенных белковых препаратов, возможно развитие реакций гиперчувствительности аллергического типа. Необходимо вести тщательное наблюдение за развитием любых симптомов у пациентов на протяжении всего периода инфузии. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, стеснение в груди, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксию. При возникновении этих симптомов после введения препарата пациенты должны обратиться к лечащему врачу. В случае шока необходимо провести противошоковую терапию согласно действующим медицинским стандартам.

Безопасность в отношении передачи инфекционных агентов. Стандартные меры по предотвращению инфекций, связанных с использованием лекарственных препаратов, производимых из крови или плазмы крови человека, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных порций донорской плазмы и пулов плазмы на предмет выявления специфических маркеров инфекций, а также включение эффективных производственных стадий для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы крови человека, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена; это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным организмам. Принимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и вирус гепатита С. Принимаемые меры могут быть недостаточными в отношении безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Инфекция парвовируса В19 может представлять серьезную опасность для беременных женщин (инфицирование плода) и для лиц, страдающих иммунодефицитом или увеличенным эритропоэзом (например, гемолитической анемией). Пациентам, которые регулярно или повторно получают препараты антитромбина, полученные из плазмы человека, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

Настоятельно рекомендуется при каждом применении препарата Антитромбин III человеческий регистрировать название и номер серии препарата, вводимого каждому конкретному пациенту.

При совместном применении с гепарином необходимо клиническое наблюдение и контроль биохимических показателей (см. раздел 21) [1, 2].

Препарат Антитромбин III человеческий не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].