Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Anti-inhibitor Coagulant Complex)

Препарат обладает активностью, шунтирующей ингибиторы к фактору VIII. Хотя препарат был создан в начале 1970-х годов и его активность, шунтирующая ингибиторы к фактору VIII, была продемонстрирована как in vitro, так и in vivo, механизм действия препарата до сих пор является предметом научных дискуссий. Последние научные исследования указывают на роль специфических компонентов активированного протромбинового комплекса — протромбина (FII) как зимогена и активированного фактора X (FXa) — в обеспечении механизма действия препарата. Препарат содержит факторы II, IX и X преимущественно в неактивированной форме, а также активированный фактор VII. За счёт этих компонентов препарат обеспечивает гемостаз у пациентов с ингибиторами к факторам свёртывания крови, обходя (шунтируя) звено гемостаза, заблокированное ингибитором к фактору VIII или IX.

Общие сведения. Поскольку механизм действия антиингибиторного коагулянтного комплекса до сих пор окончательно не установлен, сделать заключение о фармакокинетических свойствах препарата не представляется возможным.

Особые группы. Опыт применения препарата у детей младше шести лет недостаточен; режим дозирования, предназначенный для взрослых пациентов, следует адаптировать в зависимости от клинической ситуации.

• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 ЕД, 1000 ЕД)
• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 ЕД, 1000 ЕД)
• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с приобретёнными коагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам VIII, IX и XI (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 ЕД, 1000 ЕД)
• Применяется в комбинации с концентратом фактора VIII для длительной терапии во избежание развития кровоточивости при индукции иммунной толерантности (ИИТ) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 ЕД, 1000 ЕД)

Указанные противопоказания можно считать относительными или абсолютными, в зависимости от возможности применения альтернативных методов лечения.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к вспомогательным веществам.

В нижеследующих ситуациях препарат может быть использован исключительно тогда, когда применение соответствующих концентратов факторов свёртывания является заведомо неэффективным, например, при высоком титре ингибиторов:

• Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС): при лабораторных и/или клинических признаках, чётко указывающих на поражение печени, поскольку вследствие замедления клиренса активированных факторов свёртывания такие пациенты подвержены повышенному риску развития ДВС.
• Инфаркт миокарда, острый тромбоз и/или эмболия: у пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ишемической болезни сердца, а также с острым тромбозом и/или эмболией применение препарата показано только при жизнеугрожающих кровотечениях.

• Пациенты с ДВС-синдромом, атеросклерозом, массивными травматическими повреждениями, сепсисом.
• Пациенты, имеющие риск развития ДВС, артериального или венозного тромбоза.
• Пациенты, получающие высокие дозы препарата (более 100 ЕД/кг массы тела) или находящиеся на сопутствующем лечении рекомбинантным фактором VIIа.
• Пациенты, находящиеся на низкосолевой диете.
• Пациенты, получающие эмицизумаб (риск тромбоэмболических осложнений и тромботической микроангиопатии).
• Дети младше шести лет (опыт применения недостаточен).

Беременность. Безопасность использования препарата во время беременности не установлена. Врачу следует оценить потенциальный риск и назначать препарат в случае явной необходимости, принимая во внимание, что в период беременности и в послеродовом периоде повышается риск тромбоэмболических осложнений, а также некоторых осложнений беременности, которые связаны с повышенным риском развития ДВС.

Лактация. Безопасность использования препарата в период грудного вскармливания не установлена. Препарат следует назначать в период грудного вскармливания только в случае явной необходимости.

Исследования репродуктивной функции у животных с препаратом не проводились. Влияние препарата на фертильность в контролируемых клинических исследованиях не установлено.

Общие положения: Для внутривенных инъекций или инфузий. Скорость введения препарата не должна превышать 2 ЕД/кг массы тела/мин. Доза и длительность лечения зависят от тяжести нарушения гемостаза, локализации и интенсивности кровотечения, а также клинического состояния пациента. Рекомендуется применять препарат в дозе от 50 до 100 ЕД/кг массы тела. Не следует превышать разовую дозу 100 ЕД/кг массы тела и суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела.

Спонтанные кровотечения: При кровоизлияниях в суставы, мышцы и мягкие ткани малой и средней интенсивности — от 50 до 75 ЕД/кг массы тела каждые 12 часов до получения чётких признаков клинического улучшения. При обширных кровоизлияниях в мышцы и мягкие ткани (в частности, при забрюшинных гематомах) — 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 часов. При кровотечениях со слизистых оболочек — 50 ЕД/кг массы тела каждые 6 часов; при продолжении кровотечения разовую дозу можно увеличить до 100 ЕД/кг массы тела, не превышая суточную дозу 200 ЕД/кг. При других тяжёлых кровотечениях (кровоизлияния в ЦНС) — 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 часов, при необходимости с интервалом 6 часов, не превышая суточную дозу 200 ЕД/кг.

Хирургические вмешательства: Рекомендуемая разовая доза 50–100 ЕД/кг массы тела каждые 6 часов, не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела.

Профилактическое лечение: Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора и частыми кровотечениями после неудачи ИИТ или когда ИИТ не проводилась — 70–100 ЕД/кг массы тела через день (при необходимости доза может быть увеличена до 100 ЕД/кг массы тела в день или постепенно снижена). Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора во время проведения ИИТ препарат может назначаться одновременно с фактором VIII в интервале доз 50–100 ЕД/кг массы тела дважды в день, пока титр ингибитора не уменьшится до <2 BU.

Классификация частот: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В источниках частота перечисленных нежелательных реакций не дифференцирована

Симптомы. Высокие дозы препарата увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений (ДВС, инфаркт миокарда, венозный тромбоз и лёгочная эмболия). Часть осложнений произошла при назначении препарата в дозах выше 200 ЕД/кг массы тела или у пациентов с другими факторами риска развития тромбоэмболических осложнений.

Лечение. При появлении симптомов тромбоза или тромбоэмболических осложнений введение препарата следует немедленно прекратить и предпринять необходимые меры для диагностики и лечения пациента.

Антифибринолитики (транексамовая и аминокапроновая кислоты)

Совместное применение антиингибиторного коагулянтного комплекса с системными антифибринолитиками (транексамовая, аминокапроновая кислоты) повышает риск тромбообразования вследствие суммирования прогемостатического и антифибринолитического действия.

Рекомендация: При необходимости комбинированного применения антифибринолитики не следует использовать в течение 6–12 часов после введения препарата; учитывать повышенный риск тромбоза.

Рекомбинантный фактор свёртывания крови VIIа

Сопутствующее применение рекомбинантного фактора VIIа повышает риск тромботических и тромбоэмболических осложнений; нельзя исключить лекарственное взаимодействие, аналогичное наблюдавшемуся в клинических исследованиях и экспериментах in vitro.

Рекомендация: Избегать одновременного применения; при совместном назначении проводить тщательный контроль на предмет тромботических и тромбоэмболических осложнений.

Эмицизумаб

Применение препарата в качестве компонента терапии прорывного кровотечения у пациентов, получающих эмицизумаб, может привести к развитию тромбоэмболических осложнений и тромботической микроангиопатии. Безопасность и эффективность при прорывных кровотечениях у пациентов, получающих эмицизумаб, не установлена.

Рекомендация: Провести оценку пользы и рисков; обеспечить тщательный медицинский контроль; при первых признаках тромбоза или тромбоэмболических осложнений немедленно прекратить инфузию.

Прочие лекарственные препараты

Как и другие концентраты факторов свёртывания, препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, поскольку это может повлиять на эффективность и безопасность использования препарата.

Рекомендация: Не смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одной инфузионной системе; вводить отдельно

Контроль в ходе лечения. Не следует превышать разовую дозу 100 ЕД/кг массы тела и суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела. За пациентами, получающими разовую дозу 100 ЕД/кг, следует проводить тщательное наблюдение, в том числе на предмет возможного развития ДВС и/или симптомов острой коронарной ишемии. При появлении клинически выраженных нарушений артериального давления и частоты сердечных сокращений, затруднения дыхания, болей в грудной клетке и кашля введение препарата необходимо немедленно прекратить.

Риск тромбозов и тромбоэмболических осложнений. При лечении пациентов с врождённой и приобретённой гемофилией всегда следует помнить о наличии факторов риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений (включая ДВС, инфаркт миокарда, венозный тромбоз, лёгочную эмболию, инсульты). Риск возрастает при применении высоких доз, а также у пациентов с ДВС-синдромом, атеросклерозом, массивными травматическими повреждениями, сепсисом или при сопутствующем лечении рекомбинантным фактором VII.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА). В клинических исследованиях препарата не сообщалось о случаях ТМА. О случаях ТМА сообщалось в клинических исследованиях эмицизумаба, в которых субъекты получали препарат в качестве компонента режима терапии прорывного кровотечения. Для получающих эмицизумаб пациентов, которым предстоит назначение препарата, необходимо провести оценку пользы и рисков, и такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Реакции гиперчувствительности. При первых признаках или симптомах инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности введение препарата необходимо прекратить и приступить к оказанию необходимой медицинской помощи. При рассмотрении вопроса о повторном применении у пациентов с известной или предполагаемой гиперчувствительностью ожидаемые польза и риск повторного воздействия должны быть тщательно взвешены.

Контроль количества тромбоцитов. Поскольку для реализации действия препарата необходимо наличие достаточного количества функционально полноценных тромбоцитов, в случае неадекватного ответа на лечение рекомендуется проконтролировать количество тромбоцитов и при необходимости провести коррекцию.

Лабораторный мониторинг. По причине сложного механизма действия возможность непосредственного мониторинга активных компонентов отсутствует. Коагуляционные тесты (время свёртывания цельной крови, тромбоэластограмма, АЧТВ) обычно показывают незначительное снижение, что не обязательно коррелирует с клиническим эффектом, поэтому имеют лишь вспомогательное значение в мониторинге терапии. Лекарственный препарат содержит изогемагглютинины групп крови (анти-А и анти-В); пассивная передача антител к антигенам эритроцитов (напр., А, В, D) может влиять на некоторые серологические тесты на антитела к эритроцитам, такие как антиглобулиновый тест (проба Кумбса). Временное повышение уровня пассивно переносимых антител к поверхностному антигену вируса гепатита В может привести к ложноположительным результатам серологических исследований.

Вирусная безопасность. Препарат производится из человеческой плазмы. При использовании препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний. Применяемые технологии могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, в частности парвовируса В19. Соответствующая вакцинация (против гепатита А и В) может быть рекомендована пациентам, регулярно получающим терапию препаратами, произведёнными из плазмы крови.

Применение у детей. Опыт применения препарата у детей младше шести лет недостаточен. Режим дозирования, предназначенный для взрослых пациентов, следует адаптировать в зависимости от клинической ситуации.

Влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не отмечено.