Анифролумаб (Anifrolumab)

Механизм действия. Анифролумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулина G1 каппа, которое связывается с субъединицей 1 рецептора интерферона (ИФН) типа I (IFNAR1) с высокой специфичностью и аффинностью. Это связывание подавляет передачу сигналов ИФН типа I, тем самым блокируя биологическую активность ИФН типа I. Анифролумаб также способствует интернализации IFNAR1, тем самым снижая количество IFNAR1 на поверхности клеток, доступных для сборки рецептора. Блокада рецептор-опосредованной передачи сигналов ИФН типа I ингибирует экспрессию ИФН-зависимых генов, а также последующие воспалительные и иммунологические процессы. Ингибирование ИФН типа I подавляет дифференцировку плазматических клеток и нормализует субпопуляции Т-клеток периферической крови, восстанавливая баланс между приобретённым и врождённым иммунитетом, который нарушен при СКВ.

Фармакодинамические эффекты. У взрослых пациентов с СКВ введение анифролумаба в дозах ≥ 300 мг путём внутривенной инфузии один раз в 4 недели продемонстрировало устойчивое подавление (≥ 80 %) 21 гена фармакодинамической сигнатуры ИФН типа I в крови. Эта супрессия наблюдалась, начиная с 4 недели после начала терапии, и либо поддерживалась, либо усиливалась на протяжении 52 недель лечения. После отмены анифролумаба в конце 52-недельного периода лечения фармакодинамическая сигнатура ИФН типа I в образцах крови возвращалась к исходным уровням в течение 8–12 недель. При введении анифролумаба в дозе 150 мг внутривенно было показано подавление сигнатуры гена на < 20 % в начале лечения, достигавшее максимума < 60 % к концу периода лечения. У пациентов с СКВ с наличием антител к нативной двухцепочечной ДНК (анти-дсДНК) исходно терапия анифролумабом в дозе 300 мг внутривенно один раз в 4 недели и 120 мг подкожно один раз в неделю в течение 52 недель привела к количественному снижению уровня анти-дсДНК. У пациентов с исходно низкими уровнями компонентов системы комплемента (C3 и C4) после 52 недель терапии анифролумабом наблюдалось повышение уровней компонентов системы комплемента.

В диапазоне доз от 100 мг до 1000 мг фармакокинетика анифролумаба нелинейная. Экспозиция снижалась быстрее при дозах менее 300 мг каждые 4 недели (рекомендуемая доза для внутривенного введения).

Всасывание. Препарат вводится путём внутривенной инфузии либо подкожной инъекции. Биодоступность анифролумаба при подкожном введении составила приблизительно 73 %. Равновесное состояние при подкожном введении достигалось примерно через 16 недель; расчётное среднее значение максимальной сывороточной концентрации (Cmax) в равновесном состоянии составило 63,7 мкг/мл.

Распределение. По данным популяционного фармакокинетического анализа, расчётные центральный и периферический объёмы распределения анифролумаба составляли 2,93 л (CV 26,9 %) и 3,3 л соответственно для пациента с массой тела 69,1 кг (внутривенное введение); 3,46 л и 1,70 л соответственно для пациента с массой тела 68 кг (подкожное введение).

Биотрансформация. Анифролумаб является белком, поэтому специфические исследования его метаболизма не проводились. Анифролумаб выводится IFNAR-опосредованным путём; предполагается, что анифролумаб расщепляется в ретикулоэндотелиальной системе до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот протеолитическими ферментами, широко представленными в организме.

Элиминация. Из-за насыщения IFNAR1-опосредованного клиренса при более высоких дозах увеличение экспозиции зависит от дозы сверхлинейно. Расчётный типичный системный клиренс (CL) составил 0,193 л/сутки (CV 33,0 %) при внутривенном введении и 0,146 л/сутки при подкожном введении. Медиана CL медленно снижается с течением времени на 8,4 % после 1 года лечения; при долгосрочном наблюдении клиренс был стабильным в период со 2 по 4 годы лечения. Концентрации в сыворотке крови были ниже определяемых у большинства пациентов (95 %) приблизительно через 16 недель после введения последней дозы, если анифролумаб вводился в течение одного года.

Особые группы пациентов. Не было выявлено клинически значимых различий системного клиренса, требующих коррекции дозы, в зависимости от возраста, расы, этнической принадлежности, региона, пола, интерферонового статуса или массы тела. Возраст (от 18 до 70 лет) не влиял на клиренс анифролумаба. Клиренс был сопоставим у пациентов со снижением рСКФ лёгкой (60–89 мл/мин/1,73 м²) и средней (30–59 мл/мин/1,73 м²) степени и у пациентов с нормальной функцией почек; анифролумаб не выводится почками. Как моноклональное антитело IgG1, анифролумаб выводится путём катаболизма и не подвергается метаболизму с участием ферментов печени, поэтому изменения функции печени вряд ли влияют на его выведение.

• Гиперчувствительность к анифролумабу.

• Хронические инфекции, рецидивирующие инфекции в анамнезе или идентифицированные факторы риска инфекций.
• Непролеченный латентный туберкулёз (рассмотреть целесообразность назначения противотуберкулёзной терапии до начала лечения).
• Пациенты с установленными факторами риска развития или рецидива злокачественного новообразования.
• Пациенты с инфузионными реакциями и/или гиперчувствительностью в анамнезе.
• Пожилые пациенты (≥ 65 лет) — ограниченный опыт применения.

Беременность. Данные о применении анифролумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 случаев исходов беременности). Исследования, проведённые на животных, не позволяют сделать окончательный вывод в отношении репродуктивной токсичности. Препарат не рекомендуется применять во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию, если ожидаемая польза не оправдывает потенциальный риск.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли анифролумаб с грудным молоком человека. В токсикологических исследованиях в молоке яванских макак был выявлен анифролумаб. Нельзя исключить риск для ребёнка, получающего грудное вскармливание. Следует оценить пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу от терапии для женщины и принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии.

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не было выявлено негативного влияния анифролумаба на косвенные показатели мужской или женской фертильности (на основании параметров анализа спермы, стадий сперматогенеза, менструального цикла, массы органов и гистопатологических данных при изучении репродуктивных органов яванских макак).

Лечение должно быть назначено и должно контролироваться врачом, имеющим опыт лечения СКВ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (300 мг): Рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут один раз в 4 недели. Пациентам с инфузионными реакциями в анамнезе перед инфузией может быть назначена премедикация (например, антигистаминные препараты). В случае пропуска запланированной инфузии следует ввести препарат в кратчайшие сроки; минимальный интервал между введениями доз составляет 14 дней. Препарат нельзя вводить внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции; после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида препарат вводят с использованием инфузионной системы со встроенным или дополнительным стерильным фильтром от 0,2 до 15 микрон с низким связыванием белков.

Раствор для подкожного введения (120 мг): Рекомендуемая доза составляет 120 мг в виде подкожной инъекции один раз в неделю. В случае пропуска введения следует ввести препарат как можно скорее при соблюдении интервала между инъекциями не менее 3 дней. Препарат вводят в область бедра или живота (кроме области диаметром 5 см вокруг пупка); при выполнении инъекции медицинским работником или ухаживающим лицом — также в область плеча. По решению лечащего врача пациент или ухаживающее лицо может самостоятельно вводить препарат после надлежащего обучения технике подкожных инъекций.

Переход между способами введения: при переводе пациента с внутривенного на подкожное введение первую подкожную инъекцию следует выполнить примерно через 2 недели после последней внутривенной инфузии; при переводе с подкожного на внутривенное введение первую внутривенную инфузию следует выполнить примерно через 3–4 недели после последней подкожной инъекции.

Особые группы пациентов. Коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушением функции почек и печени. Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. В клинических исследованиях пациентам с СКВ внутривенно вводили препарат в дозах до 1000 мг без признаков дозолимитирующей токсичности.

Лечение. Специфического лечения в случаях передозировки анифролумаба не существует. В случае передозировки пациенту следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим наблюдением при необходимости.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Ожидается, что анифролумаб не подвергается метаболизму под действием ферментов печени и не выводится почками.

Субстраты CYP с узким терапевтическим индексом (например, варфарин). Образование некоторых ферментов CYP450 подавляется повышением уровня определённых цитокинов при хроническом воспалении. Анифролумаб незначительно снижает уровень некоторых цитокинов; влияние на активность CYP450 неизвестно. У пациентов, получающих одновременно лечение препаратами, являющимися субстратами CYP с узким терапевтическим индексом, когда доза подбирается индивидуально (например, варфарин), рекомендуется терапевтический мониторинг.

Биологические препараты (в том числе таргетные препараты, направленные на B-лимфоциты). Применение анифролумаба в комбинации с другими биологическими препаратами не изучалось. Поэтому применение анифролумаба в комбинации с биологическими препаратами не рекомендуется.

Живые или ослабленные вакцины. Данные об иммунном ответе на введение живых вакцин отсутствуют. Следует избегать одновременного применения живых или ослабленных вакцин у пациентов, получающих терапию анифролумабом. Иммунный ответ на инактивированную вакцину против сезонного гриппа у пациентов, получавших анифролумаб в дополнение к стандартной терапии, был численно сопоставим с таковым у пациентов, получавших стандартную терапию.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует чётко фиксировать.

Реакции гиперчувствительности. Были отмечены серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, после введения анифролумаба. В случае возникновения серьёзной инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии) введение анифролумаба следует немедленно прервать и начать соответствующую терапию.

Инфекции. Анифролумаб увеличивает риск развития инфекций дыхательных путей и опоясывающего лишая (наблюдались случаи диссеминированного опоясывающего лишая). У пациентов, также получающих иммунодепрессанты, отмечается повышенный риск развития опоясывающего лишая. Лечение не следует начинать у пациентов с клинически значимой активной инфекцией. Анифролумаб не следует назначать пациентам с активным туберкулёзом.

Иммунизация. До начала терапии следует рассмотреть возможность завершения вакцинации в соответствии с действующими рекомендациями. Следует избегать одновременного применения живых или ослабленных вакцин.

Злокачественные новообразования. Влияние анифролумаба на возможное развитие злокачественных новообразований неизвестно. У пациентов с установленными факторами риска следует учитывать индивидуальное соотношение польза-риск.

Анифролумаб не оказывает или оказывает незначительное (несущественное) влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.