Анакинра (Anakinra)

Механизм действия. Анакинра блокирует биологическую активность интерлейкина-1α (ИЛ-1α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β) путем конкурентного ингибирования их связывания с рецептором интерлейкина-1 типа I. ИЛ-1 является ключевым провоспалительным цитокином, медиатором многих клеточных ответов, включая те, которые имеют важное значение при синовиальном воспалении.

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты; ингибиторы интерлейкинов; анакинра.

Фармакодинамические эффекты. ИЛ-1 обнаруживается в плазме и синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом (РА), и между концентрацией ИЛ-1 в плазме крови и активностью заболевания отмечена взаимосвязь. Анакинра ингибирует реакции, индуцированные ИЛ-1 in vitro, в том числе индукцию оксида азота и простагландина Е2 и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами. У пациентов с COVID-19 прогрессирование инфекции нижних дыхательных путей до тяжелой дыхательной недостаточности зависит от раннего высвобождения ИЛ-1α из инфицированных вирусом эпителиальных клеток легких, что стимулирует дальнейшую выработку цитокинов, включая ИЛ-1β из альвеолярных макрофагов. Спонтанные мутации в гене CIAS1/NLRP3 обнаружены у большинства пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). CIAS1/NLRP3 кодирует криопирин, компонент инфламмасомы. Активация инфламмасомы приводит к протеолитической матурации и секреции ИЛ-1β, вызывающего широкий спектр реакций, включая системное воспаление. У нелеченых пациентов с CAPS отмечают повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), амилоида А (SAA) и ИЛ-6 в сыворотке крови. Назначение анакинры приводит к снижению уровней острофазных белков и уменьшению экспрессии ИЛ-6; снижение уровней острофазных белков регистрируется уже в течение первых недель лечения. У пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой (FMF) мутация гена MEFV, кодирующего пирин, приводит к нарушению функции и избыточной продукции ИЛ-1β в инфламмасоме. Применение анакинры приводит к уменьшению уровней острофазных белков (СРБ и SAA). Болезнь Стилла, помимо артрита различной степени тяжести, характеризуется системными воспалительными явлениями, обусловленными активностью ИЛ-1. Системное действие ИЛ-1 проявляется в виде температурной реакции гипоталамуса и гипералгезии.

Клиническая эффективность. Клинический ответ на анакинру при РА обычно появляется в течение 2 недель после начала лечения и сохраняется при продолжении применения; максимальный клинический ответ обычно наблюдается в течение 12 недель. Комбинированное лечение анакинрой и метотрексатом демонстрирует статистически и клинически значимое уменьшение выраженности признаков и симптомов РА у пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. У пациентов с COVID-19 и пневмонией, получавших анакинру в дополнение к стандартному лечению, наблюдалось значительное улучшение клинического состояния по 11-балльной порядковой шкале клинического течения ВОЗ (CPS) по сравнению с группой плацебо. У пациентов с CAPS применение анакинры значительно уменьшает проявления заболевания, включая снижение частоты возникновения лихорадки, сыпи, боли в суставах, головной боли, утомляемости, покраснения глаз. Наблюдается быстрое и устойчивое снижение уровня биомаркеров воспаления (SAA, CRP, СОЭ). При тяжелой форме CAPS длительное лечение улучшает системные воспалительные органные проявления в глазах, внутреннем ухе и ЦНС. У пациентов с колхицин-резистентной FMF анакинра значимо уменьшает среднее количество приступов в месяц и увеличивает долю пациентов с ответом на терапию по сравнению с плацебо; клинический эффект проявляется как в отношении симптомов приступов, так и в снижении уровня маркеров воспаления (CRP, SAA). При болезни Стилла анакинра эффективна в достижении ответа ACR30/50/70/90 с отсутствием лихорадки, быстро устраняет системные признаки (лихорадка, сыпь, повышение белков острой фазы воспаления) и позволяет снижать дозы глюкокортикостероидов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность анакинры после подкожной болюсной инъекции в дозе 70 мг у здоровых субъектов составляет 95 %. Процесс абсорбции является фактором, ограничивающим скорость выведения анакинры из плазмы после подкожной инъекции. У пациентов с РА максимальные концентрации анакинры в плазме обнаруживают спустя 3–7 часов после подкожного введения в клинически значимых дозах.

Распределение. Концентрация в плазме уменьшается без очевидной фазы распределения. Средние показатели объема распределения (Vd/F) по данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с РА составили 18,5 (11) л. Продемонстрировано распределение препарата в спинномозговой жидкости.

Элиминация. Период полувыведения составляет от 4 до 6 часов. Средний показатель клиренса (CL/F) по данным популяционного фармакокинетического анализа составил 105 (27) мл/мин. Данные, полученные в исследованиях на людях и животных, показали, что почки являются основным органом, ответственным за выведение анакинры (выведение путем клубочковой фильтрации и последующего метаболизма в почечных канальцах). Клиренс анакинры у пациентов с РА возрастает с увеличением клиренса креатинина. У пациентов с РА не наблюдали непредвиденного накопления анакинры после ежедневного подкожного введения в течение до 24 недель.

Особые группы.

• Оцениваемый клиренс анакинры увеличивается с увеличением клиренса креатинина и массы тела; среднее значение плазменного клиренса приблизительно на 14 % выше у мужчин, чем у женщин, и приблизительно на 10 % выше у лиц моложе 65 лет. После коррекции по клиренсу креатинина, массе тела, полу и возрасту существенных факторов, влияющих на средний плазменный клиренс, не выявлено; коррекция дозы по возрасту или полу не требуется.
• У пациентов с печеночной недостаточностью класса B по классификации Чайлд-Пью фармакокинетические параметры значимо не отличались от таковых у здоровых добровольцев, за исключением клиренса (ниже примерно на 30 %), что объясняется сопутствующим снижением функции почек, а не собственно печеночной недостаточностью.
• У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин) и средней (КК 30–49 мл/мин) степени тяжести среднее значение плазменного клиренса снижено на 16 % и 50 % соответственно; при тяжелой и терминальной почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) — на 70 % и 75 % соответственно. Менее 2,5 % введенной дозы выводится с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.
• Фармакокинетические данные у детей младше 4 лет недостаточны; у пациентов с CAPS в возрасте от 8 месяцев клинический опыт применения имеется, при этом отмечена приблизительная линейность дозы с незначительной тенденцией к более высокому, чем пропорциональному, её увеличению. Медиана равновесной нормализованной по дозе концентрации анакинры у пациентов 3–17 лет с системным ювенильным идиопатическим артритом сопоставима с таковой у пациентов с РА.

• Гиперчувствительность к анакинре, производным белка E. coli.
• Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, ANC <1,5 x 10⁹/л).

• Почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–59 мл/мин).
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
• Пациенты с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или предрасполагающими факторами к развитию инфекций.
• Пациенты пожилого возраста (более высокая заболеваемость инфекциями).

Беременность. Данные о применении анакинры у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямой или косвенной репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения анакинры во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Лактация. Неизвестно, проникает ли анакинра/метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного ребенка/младенца не может быть исключен. Во время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Анакинра не оказывала влияния на фертильность крыс в дозах, в 100 раз превышающих дозу для человека (2 мг/кг/день).

Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (общие сведения): вводится путем подкожной инъекции с помощью градуированного предварительно заполненного шприца, предназначенного для дозирования от 20 до 100 мг анакинры (минимальная доза в шприце — 20 мг). Шприц не следует встряхивать. Для облегчения симптомов реакций в месте инъекции рекомендуется чередовать места инъекции, охлаждение места инъекции, нагревание раствора до комнатной температуры, применение холодных пакетов и местных кортикостероидов/антигистаминных препаратов.

РА, взрослые: 100 мг один раз в сутки подкожно, в одно и то же время каждый день.

COVID-19, взрослые: 100 мг один раз в сутки подкожно в течение 10 дней.

CAPS, взрослые, подростки, дети и младенцы от 8 месяцев с массой тела от 10 кг: начальная доза 1–2 мг/кг/день подкожно. Поддерживающая доза при CAPS легкой степени тяжести (FCAS, MWS легкой степени) — как правило, соответствует начальной дозе. При CAPS тяжелого течения (MWS, NOMID/CINCA) в течение 1–2 месяцев может потребоваться увеличение дозы до 3–4 мг/кг/день с возможным увеличением до максимальной дозы 8 мг/кг/день.

FMF: пациентам с массой тела 50 кг и более — 100 мг/день подкожно; пациентам с массой тела менее 50 кг — 1–2 мг/кг/день с учетом массы тела.

Болезнь Стилла: пациентам с массой тела от 50 кг и более — 100 мг/день подкожно; пациентам с массой тела менее 50 кг — начальная доза 1–2 мг/кг/день с учетом массы тела; у детей с недостаточным ответом доза может быть повышена до 4 мг/кг/день. Ответ на лечение следует оценивать через 1 месяц.

Особые группы пациентов:

• Лица пожилого возраста: при РА и COVID-19 коррекция дозы не требуется. Данные о применении при CAPS и болезни Стилла у пожилых пациентов ограничены; предположительно, коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: легкой степени (КК 60–89 мл/мин) — коррекция не требуется; средней степени (КК 30–59 мл/мин) — применять с осторожностью; тяжелой степени и терминальная стадия (КК <30 мл/мин), включая диализ, — назначенную дозу вводить через день.
• Печеночная недостаточность: средней степени (класс B по Чайлд-Пью) — коррекция не требуется; тяжелой степени (класс C по Чайлд-Пью) — применять с осторожностью.
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 8 месяцев не установлены. При РА и COVID-19 эффективность у детей до 18 лет не установлена. При CAPS режим дозирования у подростков, детей и младенцев от 8 месяцев с массой тела от 10 кг соответствует режиму у взрослых и зависит от массы тела.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В ходе клинических исследований не было отмечено ограничивающей дозу токсичности.

Лечение. В исследованиях сепсиса 1015 пациентов получали препарат внутривенно в дозах до 2 мг/кг/час (примерно в 35 раз выше рекомендованной дозы при лечении РА) на протяжении 72 часов; профиль нежелательных явлений при этом не отличался от профиля безопасности в клинических исследованиях ревматоидного артрита. Специфического антидота не описано.

Антагонисты фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α). При одновременном применении анакинры и этанерцепта риск развития серьезных инфекций и нейтропении был повышен по сравнению с применением только этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом. Комбинированная схема лечения не показала увеличения клинической пользы. Одновременное применение анакинры и этанерцепта или других антагонистов ФНО-α не рекомендуется.

Субстраты цитохрома P450 с узким терапевтическим индексом. При хроническом воспалении образование ферментов CYP450 подавляется вследствие повышения уровня цитокинов (например, ИЛ-1). Для антагониста рецептора ИЛ-1, такого как анакинра, образование ферментов CYP450 может нормализоваться в ходе лечения. Это может иметь клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарина и фенитоина). У пациентов, применяющих препараты данного типа, в начале или в конце лечения анакинрой целесообразно проведение оценки их терапевтического эффекта, а также лабораторных показателей или концентрации этих препаратов с последующей возможной коррекцией дозы.

Живые вакцины. Данные о результатах вакцинации живыми вакцинами или о вторичной передаче инфекции с живыми вакцинами пациентам, получающим анакинру, отсутствуют. Живые вакцины не следует назначать пациентам на фоне лечения анакинрой.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов следует точно записывать название и номер партии вводимого препарата.

Аллергические реакции. Аллергические реакции, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, встречались нечасто. Чаще всего отмечали макулопапулезную или уртикарную сыпь. При появлении признаков тяжелой аллергической реакции введение препарата следует прекратить и назначить надлежащее лечение.

Нежелательные явления со стороны печени. В ходе клинических исследований отмечены случаи временного повышения активности печеночных ферментов. В пострегистрационном периоде сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени, преимущественно у пациентов с болезнью Стилла, в том числе о случаях неинфекционного гепатита, включая эпизодические случаи острой печеночной недостаточности, преимущественно в течение первого месяца лечения. Следует рассмотреть вопрос о регулярной оценке активности печеночных ферментов в течение первого месяца терапии, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами. Оценку эффективности и безопасности у пациентов с активностью АСТ/АЛТ ≥1,5 раза выше верхней границы нормы не проводили.

Тяжелые инфекции. Применение анакинры у пациентов с РА ассоциировано с увеличением заболеваемости тяжелыми инфекциями. Препарат не следует назначать пациентам с активными инфекциями. В случае развития тяжелой инфекции у пациентов с РА терапию следует прекратить; у пациентов с CAPS или FMF существует риск обострения заболевания после прекращения терапии, поэтому при тщательном контроле лечение может быть продолжено и во время тяжелой инфекции. Безопасность применения у пациентов с латентным туберкулезом неизвестна; перед назначением препарата пациентов необходимо проверять на наличие латентного туберкулеза. Скрининг на вирусный гепатит должен быть выполнен в соответствии с опубликованными руководствами перед началом терапии.

Почечная недостаточность. Плазменный клиренс анакинры снижается при ухудшении функции почек.

Нейтропения. Применение анакинры, как правило, связано с нейтропенией. Терапию не следует начинать у пациентов с нейтропенией (ANC <1,5 x 10⁹/л). Рекомендуется оценка количества нейтрофилов до начала лечения и ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения, далее — каждые 3 месяца. При развитии нейтропении необходим тщательный контроль количества нейтрофилов, лечение должно быть прекращено.

Нежелательные явления со стороны легких. В пострегистрационном периоде отмечены случаи интерстициального заболевания легких, легочного альвеолярного протеиноза и легочной гипертензии, в основном у детей с болезнью Стилла, получавших лечение ингибиторами ИЛ-6 и ИЛ-1, включая анакинру. Причинно-следственная связь с применением анакинры не установлена.

Лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). В пострегистрационный период в редких случаях наблюдали DRESS, главным образом у педиатрических пациентов с болезнью Стилла (SJIA). При появлении признаков и симптомов DRESS следует прекратить применение анакинры и назначить соответствующее лечение.

Амилоидоз (системный). У пациентов с NOMID/CINCA, получавших высокие дозы анакинры длительное время в одни и те же места инъекций, зарегистрированы единичные случаи системного амилоидоза AIL1RAP. Пациентам с подтвержденными отложениями амилоида в месте инъекций рекомендуется наблюдение за симптомами системного амилоидоза, включая мониторинг протеинурии.

Иммуносупрессия и злокачественные новообразования. Влияние лечения анакинрой на уже имеющуюся злокачественную опухоль не изучали; не рекомендуется назначать препарат пациентам с уже имеющимися злокачественными опухолями. У пациентов с РА отмечен более высокий риск развития лимфомы, согласующийся с таковым при РА в целом. Общая частота случаев злокачественных опухолей в клинических исследованиях не отличалась от частоты в группе плацебо и не увеличивалась при длительном применении.

Вакцинация. Данные о результатах вакцинации инактивированными антигенами или вакцинами против COVID-19 на фоне лечения анакинрой отсутствуют. Данных о реакциях на живые вакцины или о вторичной передаче инфекции с живыми вакцинами нет; живые вакцины не следует назначать на фоне лечения анакинрой.

Применение у пожилых пациентов. В целом различий в безопасности и эффективности у пациентов пожилого и более молодого возраста не выявлено; опыт лечения пожилых пациентов с CAPS, FMF и болезнью Стилла ограничен. Ввиду более высокой заболеваемости инфекциями у пожилых следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение с антагонистами ФНО-α. Не рекомендуется.

Пациенты с COVID-19. Эффективность у пациентов с уровнем suPAR ≤6 нг/мл не установлена. Препарат не следует назначать пациентам, которым требуется неинвазивная или инвазивная искусственная вентиляция легких либо ЭКМО, поскольку эффективность у этих пациентов не установлена.

Анакинра не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.