Амфотерицин B [холестерилсульфатный комплекс] (Amphotericin B [cholesteryl sulphate complex])
Общая информация
Клинико-фармакологическая группа
Формы выпуска и дозировки
Коды и индексы
АТХ код
- J02AA01Амфотерицин B
МКБ-10 код
- B37.1Легочный кандидоз
- B37.7Кандидозный сепсис
- B39Гистоплазмоз
- B40Бластомикоз
- B44Аспергиллез
- B45Криптококкоз
- B47Мицетома
- B55Лейшманиоз
DrugBank ID
Фармакологическое действие
Механизм действия
Фармакодинамика
Амфотерицин В [холестерилсульфатный комплекс] — это макроциклическое полиеновое противогрибковое средство с фунгицидным действием, которое продуцируется грибом Streptomyces nodosus. Амфотерицин В [холестерилсульфатный комплекс] имеет высокое сродство к эргостеролу - основному стеролу цитоплазматической мембраны грибов и незначительное сродство к холестерину — основному стеролу цитоплазматической мембраны млекопитающих. Взаимодействие амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] с эргостеролом приводит к нарушению целостности цитоплазматической мембраны, изменению её проницаемости, а затем к повреждению и гибели клеток грибов.
Препарат активен в отношении грибов — Candida spp. (в т.ч. Candida albicans), Aspergillus spp. (в т.ч. Aspergillus fumigates), Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans и простейших — Leishmania spp.
Неэффективен в отношении бактерий, риккетсий, вирусов.
Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры представлены в таблице:
| Фармакокинетический параметр, среднее значение | Суточная доза | |
| 3 мг/кг | 4 мг/кг | |
| Равновесный объем распределения, л/кг | 3,8 | 4,1 |
| Общий плазменный клиренс, л/ч/кг | 0,105 | 0,112 |
| Период полураспределения, мин | 3,5 | 3,5 |
| Период полувыведения, ч | 27,5 | 28,2 |
| Максимальная конценерация в плазме, мкг/мл | 2,6 | 2,9 |
| Равновесная площадь под кривой "концентрация- время", мкг/мл×ч | 29 | 36 |
Особые группы пациентов
Фармакокинетические параметры не зависят от клиренса креатинина (КК) в диапазоне 35-202 мл/мин/70 кг. Влияние более тяжелой почечной недостаточности не изучено.
Фармакокинетические параметры при легкой степени печеночной недостаточности не изменяются, при более тяжелых формах заболевания влияние не изучено.
Возраст (3-52 лет) не оказывает влияние на фармакокинетику.
Применение
Показания
Тяжелые системные микозы (главным образом системный аспергиллез и системный кандидоз), когда высокая токсичность или сопутствующая почечная недостаточность не позволяют применять амфотерицина В дезоксихолат. Тяжелые грибковые инфекции у лиц с нейтропенией, обусловленные приемом цитостатиков.
Не п редназначен для лечения клинически незначимых микозов, диагностируемых лишь на основании кожных или серологических проб.
Противопоказания
Гиперчувствительность к амфотерицину В [холестерилсульфатный комплекс] или любому другому компоненту, период лактации.
С осторожностью
Гломерулонефрит, амилоидоз, гепатит, цирроз печени, анемия, агранулоцитоз, сахарный диабет, беременность.
Беременность и лактация
У беременных амфотерицин В [холестерилсульфатный комплекс] можно применять только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
При необходимости применения амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] в период лактации, кормление грудью следует прекратить, поскольку отсутствуют данные, подтверждающие или опровергающие возможность проникновения амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] в грудное молоко.
Фертильность
Рекомендации по применению
Внутривенно капельно.
Взрослым и детям по 3-4 мг/кг раз в сутки.
Растворенной в стерильной воде для инъекций и разведенный в 5% растворе декстрозы амфотерицин В [холестерилсульфатный комплекс] вводят со скоростью 1 мг/кг/ч. Перед началом каждого курса терапии вводят пробную дозу. Пациенту вводят 10 мл готового раствора, содержащего 1,6-8,3 мг амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс], в течение 15-30 мин. По окончанию введения за пациентом наблюдают в течение 30 мин.
У пациентов без признаков непереносимости и при отсутствии инфузионных реакций время введения может быть уменьшено до 2 ч. При тяжелой переносимости или острых реакциях время введения удлиняют.
Почечная недостаточность
Нефротоксичность амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс], (по степени снижения КК) дозозависима. Четкие рекомендации по коррекции дозы отсутствуют. Коррекция дозы должна проводиться по клиническому состоянию пациента.
Печеночная недостаточность
Коррекции дозы не требуется.
Указания по растворению и разведению препарата
Амфотерицин В [холестерилсульфатный комплекс], следует растворить в стерильной воде для инъекций. Используя стерильный шприц с иглой 20 G необходимо быстро ввести 10 мл или 20 мл воды для инъекций во флаконы, содержащие 50 мг или 100 мг амфотерицина В соответственно. В результате образуется концентрат, содержащие 5 мг/мл амфотерицина В. Флакон следует осторожно вращать в руках, пока не растворятся все твердые частицы. Образовавшаяся суспензия должна быть прозрачно-желтой без каких-либо частиц или осадка.
Для получения инфузионного раствора концетрат следует развести в 5% растворе декстрозы для получения раствора со средней концентрацией 0,6 мг/мл (диапазон 0,16-0,83 мг/мл) по описанной ниже схеме:
| Доза амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] | Объем, в котором следует растворить дозу | Объем 5% декстрозы |
| 10-35 мг | 2-7 мл | 50 мл |
| 35-70 мг | 7-14 мл | 100 мл |
| 70-175 мг | 14-35 мл | 250 мл |
| 175-350 мг | 35-70 мл | 500 мл |
| 350-1000 мг | 70-200 мл | 1000 мл |
Лиофилизат нельзя растворять в солевых растворах или растворе декстрозы или разводить в солевых растворах и растворах электролитов. Использование иных растворов, кроме указанных в инструкции, или наличие в используемых растворах бактериостатических веществ (например, бензилового спирта) может привести к образованию осадка. При введении препарата нельзя использовать фильтры.
Амфотерицин В [холестерилсульфатный комплекс] нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. При введении через постоянный венозный катетер его следует промыть 5% раствором декстрозы до и после введения амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс].
Побочные эффекты
Побочные эффекты, выявленные в ходе сравнительных исследований.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение артериального давления, тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушение функциональных проб печени.
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: одышка, гипоксия.
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипербилирубинемия, повешение активности щелочной фосфатазы, гипергликемия.
Прочие: лихорадка, озноб, головная боль.
Побочные эффекты, выявленные во время применения препарата, но причинно-следственная связь не установлена:
| Системно-органный класс | ≥5% | 1-5% |
| Организм в целом | Асцит, боль, в т.ч. в животе, спине, груди, отек лица, воспаление в месте введения, поражение слизистых оболочек, сепсис | Травма, аллергические реакции, астения, летальный исход, гипотермия, иммунные нарушения, инфекция, реакции в месте инъекции (в т.ч. боль), боль в шее |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | Кровотечение, постуральная гипотензия | Аритмия, фибрилляция предсердий; брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, остановка сердца, флебит, шок, наджелудочковая аритмия, обморок, вазодилатация, веноокклюзионная болезнь печени, желудочковая экстрасистолия |
| Со стороны пищевари-тельной системы | Диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, рвота кровью, желтуха, стоматит | Анорексия, кровавая диарея, запор, диспепсия, недержание кала, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, кровотечение из ЖКТ, гингивит, глоссит, печеночная недостаточность, мелена, изъязвление слизистой болочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, поражение прямой кишки |
| Со стороны органов кроветворения | Анемия, нарушение свертывания крови, гипопротромбинемия | Экхимоз, снижение содержания фибриногена; гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, петехии, снижение содержания тромбопластина |
| Со стороны обмена веществ | Отеки, гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение массы тела | Ацидоз, повышение концентрации азота мочевины, дегидратация, гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гипернатриемия, гиперволемия, гипогликемия, гипротеинемия, повышение активности лактаддегидрогеназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, снижение массы тела |
| Со стороны опорно- двигательного аппарата | Артралгия, миалгия | |
| Со стороны нервной системы | Спутанность сознания, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение мышления, тремор | Ажитация, тревога, судороги, депрессия, галлюцинации, гипертонус, нервозность, нейропатия, парестезии, психоз, нарушение речи, ступор |
| Со стороны дыхательной системы | Апноэ, бронхоспазм, усиление кашля, носовое кровотечение, гипервентиляция, ринит | Гемофтиз, отек легких, фарингит, плевральный выпот, синусит |
| Со стороны кожных покровов | Сыпь, в т.ч. макуло-папулезная, зуд, повышенная потливость | Угри, алопеция, изменение цвета кожи, кожные узелки, язвы, крапивница, везуло-буллезная сыпь |
| Со стороны органов чувств | Кровоизлияние в глаз | Амблиопия, глухота, шум в ушах |
| Со стороны мочеполовой системы | Гематурия | Альбуминурия, дизурия, глюкозурия, почечная недостаточность, олигурия, недержание мочи, задержка мочи |
Передозировка
Передозировка амфотерицином В [холестерилсульфатный комплекс] может привести к остановке сердца и дыхания. В случае передозировки введение амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] должно быть немедленно остановлено, а такие клинические параметры у пациента, как функция почек, печени, сердца, гематологические и биохимические показатели, электролиты крови, должны быть тщательно отслежены.
Лечение передозировки амфотерицином В [холестерилсульфатный комплекс] должно быть симптоматическим. Специфический антидот отсутствует. Не удаляется при гемодиализе.Взаимодействия
Фармацевтически несовместим с другими лекарственными препаратами.
При одновременном применении с противоопухолевыми средствами повышается нефротоксичность и риск развития бронхоспазма и снижения артериального давления.
При одновременном применении с глюкокортикостероидами и кортикотропином повышается риск возникновения гипокалиемии, которая может предрасполагать к развитию нарушений со стороны сердца.
При одновременном применении с циклоспорином или такролимусом нефротоксичность амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] ниже, чем при применении амфотерицина В дезоксихолата.
При одновременном применении с сердечными гликозидами повышается риск развития гипокалиемии, которая может усиливать их токсичность. Требуется мониторинг концентрация калия в крови.
Повышает токсичность флуцитозина; следует соблюдать осторожность. Является антагонистом противогрибковых средств - производных азола (кетоконазола, миконазола, клотримазола, флуконазола, итраконазола и т.д.) Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нефротоксичными средствами (аминогликозидами, пентамидином) из-за риска усугубления нефротоксичности.
Гипокалиемия, развивающаяся на фоне применения амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс], может усиливать эффекты недеполяризующих миорелаксантов. Требуется мониторинг концентрации калия в крови.Особые указания
Первая доза амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] должна вводиться под пристальным наблюдением медицинского персонала.
В течение 1-3 ч после начала инфузии могут возникать острые постинфузионные реакции (в т.ч. лихорадка, озноб, гипоксия, снижение артериального давления, тошнота или тахипноэ). Данные реакции протекают более тяжело при введении первой дозы и в последующем ослабевают. Введение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и глюкокортикостероидов предотвращают или ослабляют такие реакции.
Быстрое внутривенное введение препарата запрещено.
Несмотря на нефротоксичность по сравнению с амфотерицина В дезоксихолатом, дозолимитирующая нефротоксичность при введением амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] не исключена.
Во время курса лечение следует проводить мониторинг функции печени и почек, содержания электролитов сыворотки, проведение общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и контроль протромбинового времени.
При длительном лечении вероятность возникновения токсических эффектов возрастает.
В период лечения проводят контрольное взвешивание больных, общий анализ крови, мочи, контроль концентрации калия в крови, определяют функциональное состояние почек, печени, электрокардиограммы. Пациентам, принимающим препараты калия, необходимо регулярно контролировать содержания калия и магния в плазме.
Введение амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] пациентам, находящимся на гемодиализе, возможно только после завершения процедуры диализа.
Боль в спине, периодически возникающая при внутривенном введении, проходит после прекращения инфузии и обычно не возникает вновь после при уменьшении скорости введения.
При появлении анемии применение амфотерицина В [холестерилсульфатный комплекс] следует прекратить.