Амлодипин + Лизиноприл (Amlodipinum + Lisinoprilum)

• 11.5.10 Ингибиторы АПФ
• 11.5.7 Блокаторы кальциевых каналов

Комбинированный препарат, содержащий действующие вещества амлодипин и лизиноприл [1,2]. Амлодипин. Амлодипин — производное дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты) [1,2]. Антиангинальное действие амлодипина обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии он уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде; расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в том числе вызванный курением) [1]. У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов [1]. Амлодипин оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться для терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 ч, длительность эффекта — 24 ч [1,2]. Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН III–IV ФК по классификации NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких [2]. Лизиноприл. Лизиноприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение содержания ангиотензина II приводит к прямому уменьшению секреции альдостерона. Лизиноприл уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузке у пациентов с ХСН [1,2]. Лизиноприл расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности [1]. Начало действия лизиноприла — через 1 ч, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 6–7 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины принятой дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 мес. терапии. При резкой отмене лизиноприла не наблюдалось выраженного повышения АД. Лизиноприл уменьшает степень альбуминурии. Не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии [1,2]. Фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла. Сочетание лизиноприла с амлодипином в одном лекарственном препарате позволяет предупредить развитие возможных нежелательных эффектов, вызванных фармакологическим антагонизмом какого-либо из действующих веществ. Так, блокатор «медленных» кальциевых каналов, непосредственно расширяя артериолы, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме и, следовательно, может активировать РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс, нормализует реакции на нагрузку солями [1,2].

Всасывание. Амлодипин: после приема внутрь медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; средняя абсолютная биодоступность составляет 64 % [1], по данным ОХЛП — 64–80 % [2]; максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6–12 ч; равновесные концентрации достигаются после 7–8 дней терапии. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина [1,2]. Лизиноприл: после приема внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта в среднем на 30 %, но абсорбция может варьировать от 6 до 60 %; биодоступность составляет 25 % [1]; по данным ОХЛП — в желудочно-кишечном тракте всасывается 25 % действующего вещества, средний уровень абсорбции — 30 %, биодоступность — 29 % [2]. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла [1,2].

Распределение. Амлодипин: средний объем распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая — в крови; на 97,5 % связывается с белками плазмы крови; проникает через гематоэнцефалический барьер [1,2]. Лизиноприл: незначительно связывается с белками плазмы крови; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax), равная 90 нг/мл, достигается через 7 ч [1], по данным ОХЛП — в течение 6–8 ч после приема внутрь [2]; проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая [1].

Биотрансформация. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения»; метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью [1,2]. Лизиноприл практически не метаболизируется в организме [1,2].

Элиминация. Амлодипин: после однократного приема внутрь период полувыведения (T1/2) варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении T1/2 составляет приблизительно 45 ч; около 60 % от принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10 % — в неизмененном виде, а 20–25 % — через кишечник с желчью; общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг); при гемодиализе не удаляется [1,2]. Лизиноприл: выводится почками в неизмененном виде; T1/2 составляет 12 ч [1,2].

Особые группы пациентов. Амлодипин. У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2 равен 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T1/2 — до 60 ч). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина [1,2].

Лизиноприл. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены; абсолютная биодоступность снижается примерно на 16 %, однако AUC увеличивается в среднем на 125 % по сравнению со здоровыми добровольцами [1,2]. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения Cmax в плазме крови и увеличение T1/2; при легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13 %, при тяжелой (КК от 5 до 30 мл/мин) — в 4,5 раза [1,2]. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается приблизительно на 30 %, однако экспозиция препарата (AUC) увеличивается приблизительно на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса [2]. У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста [1,2].

Фиксированная комбинация. Фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами, входящими в состав препарата, маловероятно. AUC, время достижения и величины максимальной концентрации, T1/2 не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость действующих веществ. Длительная циркуляция в организме обоих действующих веществ делает возможным прием препарата 1 раз в сутки [1,2].

• Артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия) (Таблетки [2,3])
• Заместительная терапия у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и достигнутым адекватным контролем артериального давления на фоне одновременного приема монопрепаратов амлодипина и лизиноприла в тех же дозах (Таблетки [1,2,3])

• Повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
• Повышенная чувствительность к амлодипину или любому другому производному дигидропиридина
• Ангионевротический отек в анамнезе, в том числе вызванный применением других ингибиторов АПФ
• Наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек
• Шок, включая кардиогенный
• Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала)
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.)
• Гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз, гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию), гемодинамически значимый митральный стеноз
• Острый инфаркт миокарда (в течение первых 28 дней)
• Нестабильные показатели гемодинамики при остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него)
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда
• Одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела)
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией
• Одновременный прием с сакубитрилом/валсартаном; не следует начинать прием амлодипина + лизиноприла ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана
• Одновременное применение с препаратами дантролена для внутривенного введения
• Беременность и период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

• Артериальная гипотензия
• Цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения)
• Ишемическая болезнь сердца, коронарная недостаточность
• ХСН неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA
• Стенокардия Принцметала
• Синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия)
• Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
• Острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней)
• Системные заболевания соединительной ткани (в том числе склеродермия, системная красная волчанка), тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани
• Угнетение костномозгового кроветворения, миелосупрессия
• Гиперкалиемия, гипонатриемия
• Сахарный диабет
• Состояние после трансплантации почки
• Почечная и/или печеночная недостаточность, азотемия
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, реноваскулярная гипертензия
• Гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран (например, AN69®)
• Первичный гиперальдостеронизм
• Состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе в результате диареи, рвоты)
• Применение у пациентов, находящихся на диете с ограничением поваренной соли
• Пожилой возраст (старше 65 лет)
• Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов к ангиотензину II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности)
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, баклофеном, калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, препаратами лития
• Иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза)
• Применение у пациентов негроидной расы
• Отягощенный аллергологический анамнез
• Проведение десенсибилизирующей терапии к яду перепончатокрылых
• Аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстран сульфата
• Подагра, гиперурикемия
• Применение во время обширных хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии

Применение комбинации амлодипин + лизиноприл противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания [2,3].

Беременность. Данные о применении комбинации амлодипин + лизиноприл у беременных женщин в рамках адекватных контролируемых клинических исследований отсутствуют. При выявлении беременности следует немедленно прекратить лечение комбинацией амлодипин + лизиноприл. Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения гипотензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности [2].

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не выявлены. У крыс амлодипин увеличивал продолжительность гестационного периода и родов. Некоторые другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов обладают тератогенным действием [2]. Применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1].

Лизиноприл. Применение лизиноприла во время беременности у женщин, планирующих беременность, а также у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции, противопоказано. Лизиноприл проникает через плаценту. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативном влиянии препарата на плод в случае применения в I триместре нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии [1]. Применение ингибиторов АПФ во II–III триместрах беременности может привести к смерти плода и новорожденного; возможно возникновение маловодия, гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и аномалий развития почек у ребенка. Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции при лечении лизиноприлом [2].

Лактация. Применение комбинации амлодипин + лизиноприл в период грудного вскармливания противопоказано [2,3]. Применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется; если применение препарата необходимо в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить [1].

Амлодипин. Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4,17 мкг/кг. Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано; при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [2]. Отсутствуют данные, свидетельствующие о выделении амлодипина с грудным молоком, однако известно, что другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов — производные дигидропиридина — экскретируются в грудное молоко [1].

Лизиноприл. Данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко отсутствуют [1,2].

Данных контролируемых клинических исследований о влиянии лизиноприла и амлодипина на фертильность нет [2].

У некоторых пациентов, получавших блокаторы «медленных» кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов [2].

В единичных случаях при проведении ЭКО на фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению их функций. При безуспешных попытках ЭКО и при исключении других причин бесплодия следует принимать во внимание вероятность влияния на сперматозоиды блокаторов «медленных» кальциевых каналов при условии их применения [1].

Таблетки 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг (взрослые). Препарат принимают внутрь один раз в сутки независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Доза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг амлодипина + 5 мг лизиноприла или 5 мг амлодипина + 10 мг лизиноприла 1 раз в сутки [1].

В начале терапии может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, которая чаще возникает у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Прием диуретиков должен быть прекращен за 2–3 дня до начала терапии. В случаях, когда отмена диуретиков невозможна, начальная доза препарата составляет 1/2 таблетки (содержащая 5 мг амлодипина + 5 мг лизиноприла) 1 раз в сутки, после приема которой в течение нескольких часов следует обеспечить наблюдение за пациентом из-за возможного развития симптоматической артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза препарата составляет 2 таблетки (5 мг амлодипина + 5 мг лизиноприла или 5 мг амлодипина + 10 мг лизиноприла) (по амлодипину) [1].

Таблетки 5 мг + 10 мг, 10 мг + 20 мг (взрослые). Препарат показан только тем пациентам, для которых подобранные оптимальные поддерживающие дозы амлодипина и лизиноприла составляют: для таблеток 5 мг + 10 мг — 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла; для таблеток 10 мг + 20 мг — 10 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла. При необходимости коррекции дозы можно рассмотреть целесообразность подбора дозы отдельных компонентов. Рекомендуемая доза — одна таблетка; максимальная суточная доза — одна таблетка. Максимальные суточные дозы активных веществ при монотерапии: амлодипина — 10 мг, лизиноприла — 40 мг. Внутрь, независимо от приема пищи, ежедневно, в одно и то же время, запивая достаточным количеством воды. Линия разлома (риска) не предназначена для разделения таблетки [2].

Таблетки 5 мг + 20 мг (взрослые). Препарат показан только тем пациентам, для которых подобранные оптимальные поддерживающие дозы амлодипина и лизиноприла составляют 5 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла. При необходимости коррекции дозы можно рассмотреть целесообразность подбора дозы отдельных компонентов. Рекомендуемая доза — одна таблетка; максимальная суточная доза — одна таблетка. Максимальные суточные дозы активных веществ при монотерапии: амлодипина — 10 мг, лизиноприла — 40 мг. Внутрь, независимо от приема пищи, ежедневно, в одно и то же время, запивая достаточным количеством воды [3].

При развитии артериальной гипотензии в начале терапии пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы. При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин и лизиноприл раздельно [2,3].

Пропуск приема очередной дозы. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен продолжить регулярный прием в соответствии с рекомендованным режимом, то есть принять таблетку в следующий запланированный прием. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы [2,3].

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется применять препарат в дозе 5 мг амлодипина + 5 мг лизиноприла (увеличение T1/2 лизиноприла). Поддерживающая доза подбирается в зависимости от переносимости проводимой терапии, требуется контроль функции почек, содержания калия и натрия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек применение препарата необходимо прекратить и заменить его применение на амлодипин и лизиноприл в монотерапии в адекватных дозах [1]. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы необходимо титровать дозы и определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин; во время терапии следует контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в сыворотке крови [2,3].

Нарушения функции печени. Выведение амлодипина может быть замедлено у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени рекомендуется применять препарат в дозе 5 мг амлодипина + 5 мг лизиноприла (увеличение T1/2 амлодипина) [1]. Четкие рекомендации в отношении дозы в таких случаях не установлены, поэтому пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью; начинать лечение следует с более низких доз [2,3].

Применение у пожилых пациентов. В клинических исследованиях эффективности и безопасности амлодипина или лизиноприла у пациентов пожилого возраста изменений не выявлено. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя амлодипин и лизиноприл в монотерапии [1,2,3].

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют [2,3].

Нежелательная реакция — Частота

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение гемоглобина (лизиноприл) — Редко

Снижение гематокрита (лизиноприл) — Редко

Угнетение костномозгового кроветворения (лизиноприл) — Очень редко

Лейкопения (амлодипин, лизиноприл) — Очень редко

Тромбоцитопения (амлодипин, лизиноприл) — Очень редко

Агранулоцитоз (лизиноприл) — Очень редко

Гемолитическая анемия (лизиноприл) — Очень редко

Нейтропения (лизиноприл) — Очень редко

Анемия (лизиноприл) — Очень редко

Лимфаденопатия (лизиноприл) — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (амлодипин) — Очень редко

Аутоиммунные нарушения (лизиноприл) — Очень редко

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (лизиноприл) — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия (амлодипин) — Очень редко

Гипогликемия (лизиноприл) — Очень редко

Психические нарушения

Лабильность настроения (амлодипин, лизиноприл) — Нечасто

Нарушения сна (лизиноприл) — Нечасто

Галлюцинации (лизиноприл) — Нечасто

Бессонница (амлодипин) — Нечасто

Тревожность (амлодипин) — Нечасто

Депрессия (амлодипин) — Нечасто

Депрессия (лизиноприл) — Частота неизвестна

Спутанность сознания (амлодипин, лизиноприл) — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение (амлодипин, лизиноприл) — Часто

Головная боль (амлодипин, лизиноприл) — Часто

Сонливость (амлодипин) — Часто

Вертиго (лизиноприл) — Нечасто

Парестезия (амлодипин, лизиноприл) — Нечасто

Дисгевзия (амлодипин, лизиноприл) — Нечасто

Обморок (амлодипин) — Нечасто

Обморок (лизиноприл) — Частота неизвестна

Тремор (амлодипин) — Нечасто

Гипестезия (амлодипин) — Нечасто

Паросмия (нарушение обоняния) (лизиноприл) — Редко

Гипертонус мышц (амлодипин) — Очень редко

Периферическая нейропатия (амлодипин) — Очень редко

Экстрапирамидные нарушения (амлодипин) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения (включая диплопию) (амлодипин) — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах (амлодипин) — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения (амлодипин) — Часто

Ощущение сердцебиения (лизиноприл) — Нечасто

Инфаркт миокарда (амлодипин) — Очень редко

Инфаркт миокарда (лизиноприл) — Нечасто

Тахикардия (лизиноприл) — Нечасто

Желудочковая тахикардия (амлодипин) — Нечасто

Аритмия (амлодипин) — Нечасто

Брадикардия (амлодипин) — Нечасто

Фибрилляция предсердий (амлодипин) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы (лизиноприл) — Часто

«Приливы» крови к коже лица (амлодипин) — Часто

Острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска) (лизиноприл) — Нечасто

Синдром Рейно (лизиноприл) — Нечасто

Васкулит (амлодипин) — Очень редко

Артериальная гипотензия (амлодипин) — Нечасто

Артериальная гипотензия (лизиноприл) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (амлодипин) — Часто

Кашель (амлодипин) — Нечасто

Кашель (лизиноприл) — Часто

Ринит (амлодипин, лизиноприл) — Нечасто

Бронхоспазм (лизиноприл) — Очень редко

Аллергический альвеолит (лизиноприл) — Очень редко

Эозинофильная пневмония (лизиноприл) — Очень редко

Синусит (лизиноприл) — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе (амлодипин) — Часто

Боль в животе (лизиноприл) — Нечасто

Тошнота (амлодипин) — Часто

Тошнота (лизиноприл) — Нечасто

Диспепсия (амлодипин) — Часто

Диспепсия (лизиноприл) — Нечасто

Изменение ритма дефекации (амлодипин) — Часто

Диарея (амлодипин, лизиноприл) — Часто

Запор (амлодипин) — Часто

Рвота (амлодипин) — Нечасто

Рвота (лизиноприл) — Часто

Сухость во рту (амлодипин) — Нечасто

Сухость во рту (лизиноприл) — Редко

Панкреатит (амлодипин, лизиноприл) — Очень редко

Гастрит (амлодипин) — Очень редко

Интестинальный ангионевротический отек (лизиноприл) — Очень редко

Гиперплазия десен (амлодипин) — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит (амлодипин) — Очень редко

Гепатит (включая печеночно-клеточный или холестатический) (лизиноприл) — Очень редко

Желтуха (амлодипин, лизиноприл) — Очень редко

Печеночная недостаточность (лизиноприл) — Очень редко

Повышение активности «печеночных» ферментов (амлодипин) — Очень редко

Повышение активности «печеночных» ферментов (лизиноприл) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция (амлодипин) — Нечасто

Алопеция (лизиноприл) — Редко

Экзантема (амлодипин) — Нечасто

Пурпура (амлодипин) — Нечасто

Депигментация кожи (амлодипин) — Нечасто

Гипергидроз (амлодипин) — Нечасто

Гипергидроз (лизиноприл) — Очень редко

Кожный зуд (амлодипин, лизиноприл) — Нечасто

Кожная сыпь (амлодипин, лизиноприл) — Нечасто

Крапивница (амлодипин) — Нечасто

Крапивница (лизиноприл) — Редко

Псориаз (лизиноприл) — Редко

Мультиформная эритема (амлодипин, лизиноприл) — Очень редко

Ангионевротический отек (амлодипин) — Очень редко

Ангионевротический отек (лизиноприл) — Редко

Эксфолиативный дерматит (амлодипин) — Очень редко

Токсический эпидермальный некролиз (амлодипин) — Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз (лизиноприл) — Очень редко

Синдром Стивенса-Джонсона (амлодипин, лизиноприл) — Очень редко

Отек Квинке (амлодипин) — Очень редко

Фоточувствительность (амлодипин) — Очень редко

Вульгарная пузырчатка (лизиноприл) — Очень редко

Доброкачественный лимфаденоз кожи* (лизиноприл) — Очень редко

Гиперчувствительность/ангионевротический отек лица, рук и ног, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (лизиноприл) — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные судороги (амлодипин) — Часто

Припухлость в области лодыжек (амлодипин) — Часто

Артралгия (амлодипин) — Нечасто

Миалгия (амлодипин) — Нечасто

Боль в спине (амлодипин) — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек (лизиноприл) — Часто

Расстройство мочеиспускания (амлодипин) — Нечасто

Никтурия (амлодипин) — Нечасто

Учащенное мочеиспускание (амлодипин) — Нечасто

Острая почечная недостаточность (лизиноприл) — Редко

Уремия (лизиноприл) — Редко

Олигурия (лизиноприл) — Очень редко

Анурия (лизиноприл) — Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия (амлодипин) — Нечасто

Гинекомастия (лизиноприл) — Редко

Импотенция (амлодипин, лизиноприл) — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отеки (амлодипин) — Очень часто

Повышенная утомляемость (амлодипин) — Часто

Повышенная утомляемость (лизиноприл) — Нечасто

Астения (амлодипин) — Часто

Астения (лизиноприл) — Нечасто

Боль в грудной клетке (амлодипин) — Нечасто

Боль (амлодипин) — Нечасто

Недомогание (амлодипин) — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина и мочевины (лизиноприл) — Нечасто

Гиперкалиемия (лизиноприл) — Нечасто

Гипербилирубинемия (лизиноприл) — Редко

Гипонатриемия (лизиноприл) — Редко

Снижение или повышение массы тела (амлодипин) — Нечасто

Классификация частот (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Амлодипин. Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода) [1,2].

Амлодипин. Лечение: промывание желудка, применение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен [1,2].

Лизиноприл. Симптомы: выраженное снижение АД, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, учащение дыхания, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, состояние тревоги, повышенная раздражительность, кашель, сонливость, задержка мочеиспускания, запор [1]. По данным ОХЛП: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность [2].

Лизиноприл. Лечение: специфический антидот отсутствует, проводится симптоматическая терапия, внутривенное введение жидкости, контроль АД, водно-электролитного баланса и его нормализация, контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Гемодиализ эффективен [1,2].

Дантролен (M03CA01)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, в том числе амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии. Рекомендация: одновременное применение дантролена для внутривенного введения и амлодипина противопоказано [1,2].

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (СФГ 50)

Одновременный прием амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. Рекомендация: может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата [2].

Дилтиазем. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов в возрасте от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией отмечалось повышение системной экспозиции амлодипина на 57 % [1,2]. Рекомендация: следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4 [1].

Верапамил. Относится к сильным или умеренным ингибиторам CYP3A4; одновременный прием с амлодипином может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина [2]. Рекомендация: мониторинг клинического состояния и коррекция дозы [2].

Эритромицин. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов [1,2]. Рекомендация: следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4 [1].

Кларитромицин. Ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД [1,2]. Рекомендация: пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением [1].

Ритонавир. Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов «медленных» кальциевых каналов, в том числе амлодипина [1,2]. Рекомендация: учитывать риск повышения концентрации амлодипина, контролировать АД [1,2].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (СФГ 49)

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем [1,2]. Рекомендация: следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4 [1].

Кетоконазол. Мощный ингибитор CYP3A4; может приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем [1,2]. Рекомендация: следует с осторожностью применять амлодипин и кетоконазол [1].

Итраконазол. Мощный ингибитор CYP3A4; может приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем [1,2]. Рекомендация: следует с осторожностью применять амлодипин и итраконазол [1].

Индукторы изофермента CYP3A4 (СФГ 52)

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может колебаться [2]. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет [1]. Рекомендация: следует как контролировать артериальное давление, так и корректировать дозу препарата во время и после одновременного применения [1,2].

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (СФГ 53)

При применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться [2]. Рекомендация: необходимо контролировать АД и корректировать дозу амлодипина как во время, так и после их одновременного применения [1,2].

Рифампицин. Мощный индуктор CYP3A4; при одновременном применении концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться [2]. Рекомендация: контролировать АД и корректировать дозу амлодипина [1,2].

Зверобой продырявленного (Hypericum perforatum). Препараты зверобоя — мощный индуктор CYP3A4; при одновременном применении концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться [2]. Рекомендация: контролировать АД и корректировать дозу амлодипина [1,2].

Симвастатин (C10AA01)

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином [1,2]. Рекомендация: пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг [1,2].

Препараты кальция (A12AA)

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов «медленных» кальциевых каналов [1,2]. Рекомендация: учитывать возможное ослабление антигипертензивного и антиангинального действия амлодипина [1,2].

Препараты лития (N05AN01)

При совместном применении блокаторов «медленных» кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах) [1,2]. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты [2]. Лизиноприл замедляет выведение препаратов лития, поэтому при одновременном применении происходит обратимое увеличение его концентрации в плазме крови, что может повышать вероятность развития нежелательных явлений [1]. Рекомендация: одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется; при необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови [1,2].

Баклофен (M03BX01)

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и амлодипина [1,2]. Рекомендация: требуется контроль АД и функции почек и, в случае необходимости, коррекция доз гипотензивных препаратов [1,2].

Амифостин (V03AF05)

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина [2]. Рекомендация: учитывать возможное усиление антигипертензивного эффекта, контролировать АД [2].

Глюкокортикостероиды (H02AB)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов) [2]. Рекомендация: контролировать АД при одновременном применении [2].

Трициклические антидепрессанты (СФГ 73)

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект) [2]. При совместном приеме с лизиноприлом возможно усиление его действия [2]. Рекомендация: учитывать риск ортостатической гипотензии, контролировать АД [2].

Нейролептики (N05A)

Нейролептики усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина [1,2]. При одновременном применении с лизиноприлом возможно усиление антигипертензивного эффекта [1,2]. Рекомендация: учитывать возможное усиление антигипертензивного действия, контролировать АД [1,2].

Такролимус (L04AD02)

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови [1,2]. Рекомендация: для того чтобы избежать токсичности такролимуса, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости [1,2].

Тасонермин (группа не найдена в справочниках)

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови [1,2]. Рекомендация: необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости [1,2].

Ингибиторы mTOR (L04AH)

Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4, при совместном применении может увеличиться экспозиция ингибиторов mTOR [2]. Рекомендация: учитывать возможное повышение экспозиции ингибиторов mTOR при одновременном применении с амлодипином [2].

Циклоспорин (L04AD01)

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40 % [1,2]. Рекомендация: следует контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина [1,2].

Антигипертензивные ЛС (СФГ 76)

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ; у пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять с другими антиангинальными средствами, например с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами [1,2]. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов «медленных» кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ и с нитратами, бета-адреноблокаторами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками [1,2]. Рекомендация: комбинация допустима для терапии артериальной гипертензии; при подборе доз учитывать возможное усиление антигипертензивного действия [1,2].

Нитраты (C01DA)

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять одновременно с нитратами пролонгированного или короткого действия; возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия [1,2]. Рекомендация: комбинация допустима у пациентов со стабильной стенокардией; учитывать возможное усиление антиангинального и антигипертензивного действия [1,2].

Изофлуран (N01AB06)

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина [1,2]. Рекомендация: учитывать возможное усиление антигипертензивного действия, контролировать АД [1,2].

Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (СФГ 29)

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее некоторые блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин) [1,2]. Рекомендация: при одновременном применении учитывать возможное усиление отрицательного инотропного действия антиаритмических средств [1,2].

Антибиотики (J01)

Амлодипин может безопасно применяться с антибиотиками [1,2]. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано [1,2].

Инсулин и гипогликемические средства (A10A; A10B)

Амлодипин может безопасно применяться с гипогликемическими средствами для приема внутрь [1,2]. При одновременном применении лизиноприла с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии; эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии, наиболее вероятно в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек [1,2]. Рекомендация: в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови [2].

Нестероидные противовоспалительные препараты (M01A)

При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), ацетилсалициловой кислотой в дозе более 3 г/сутки, эстрогенами, а также симпатомиметиками снижается антигипертензивное действие лизиноприла. НПВП, в том числе ЦОГ-2, и ингибиторы АПФ увеличивают содержание калия в сыворотке крови и могут ухудшить функцию почек; этот эффект обычно обратим [1,2]. В отличие от других блокаторов «медленных» кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в том числе с индометацином [1,2]. Рекомендация: соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов; компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения [2].

Силденафил (G04BE03)

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с артериальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина [1,2]. Рекомендация: при одновременном применении с силденафилом необходим контроль АД (риск развития артериальной гипотензии) [1].

Аторвастатин (C10AA05)

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина [1,2]. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано [1,2].

Дигоксин (C01AA05)

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс; в исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина [1,2]. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано [1,2].

Варфарин (B01AA03)

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время) [1,2]. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано [1,2].

Циметидин (A02BA01)

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина [1,2]. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано [1,2].

Антациды и колестирамин (A02A; C10AC01)

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина [1,2]. При одновременном применении с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла из желудочно-кишечного тракта [1,2]. Рекомендация: учитывать возможное снижение всасывания лизиноприла; при необходимости соблюдать интервал между приемами [1,2].

Алискирен (C09XA02)

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) противопоказан: увеличивается риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1,2]. Рекомендация: одновременное применение противопоказано у указанных пациентов; у других пациентов не рекомендуется [1,2].

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (C09C)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС [2]. Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов [2]. Рекомендация: двойная блокада должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД [2].

Препараты калия и калийсберегающие диуретики (A12BA; C03D)

С осторожностью следует применять лизиноприл одновременно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, циклоспорином — повышается риск гиперкалиемии, особенно при нарушенной функции почек [1,2]. Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек [2]. Рекомендация: данные комбинации следует применять только на основе индивидуального решения врача при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и функции почек [1,2].

Диуретики (C03)

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения комбинации амлодипин + лизиноприл [2]. Рекомендация: функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения комбинации [2].

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (сакубитрил/валсартан) (C09DX04)

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил/валсартан, возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил/валсартан; противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил/валсартан, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ [2]. Рекомендация: одновременное применение противопоказано [2].

Рацекадотрил (A07XA04)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы) [2]. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека; одновременное применение не рекомендуется [2].

Эстрамустин (L01XX11)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека [2]. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека [2].

Ингибиторы ДПП-4 (A10BH)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин: при их совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином [2]. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека [2].

Другие антигипертензивные средства и вазодилататоры (C02; C03; C07; C08; C09)

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД [2]. При одновременном применении лизиноприла с вазодилататорами, барбитуратами, антипсихотическими средствами (нейролептиками), трициклическими антидепрессантами, средствами для общей анестезии, миорелаксантами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами возможно усиление антигипертензивного эффекта [1]. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном назначении, контролировать АД [1,2].

Барбитураты, средства для общей анестезии, фенотиазин (N05CA; N01A; N05AA)

При совместном приеме с лизиноприлом возможно усиление его действия [2]. Рекомендация: учитывать возможное усиление антигипертензивного действия, контролировать АД [2].

Симпатомиметики (C01CA; R03A)

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ [1,2]. Рекомендация: учитывать возможное ослабление антигипертензивного действия, контролировать АД [1,2].

Миорелаксанты (M03)

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению артериального давления [2]. Рекомендация: учитывать возможное выраженное снижение АД, контролировать АД [2].

Препараты золота (M01CB)

Нитритоидные реакции (симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ [1,2]. Рекомендация: учитывать риск нитритоидных реакций [1,2].

Ко-тримоксазол (J01EE01)

У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом [1,2]. Рекомендация: препарат следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови [1,2].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (N06AB)

При совместном применении лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин) может развиваться выраженная гипонатриемия [1,2]. Рекомендация: контролировать содержание натрия в сыворотке крови [1,2].

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (M04AA01; C01BA02; L01)

Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел) может приводить к лейкопении [1,2]. Рекомендация: периодически контролировать число лейкоцитов [1,2].

Тканевые активаторы плазминогена (B01AD)

Повышение риска ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта [2]. Рекомендация: учитывать повышенный риск ангионевротического отека [2].

Гепарин (B01AB)

При одновременном применении лизиноприла с гепарином возможно повышение содержания калия в сыворотке крови [1,2]. Рекомендация: контролировать содержание калия в сыворотке крови [1,2].

Эстрогены (G03C)

При одновременном применении эстрогенов снижается антигипертензивное действие лизиноприла [1]. Рекомендация: учитывать возможное ослабление антигипертензивного действия, контролировать АД [1].

Перед началом терапии. Лечение можно начинать только после коррекции гипонатриемии и восстановления объема циркулирующей крови. После приема первой дозы препарата рекомендуется тщательный контроль АД, возможно значительное снижение АД с развитием симптоматической артериальной гипотензии. Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением содержания поваренной соли в пище, диализом, диареей или рвотой. При артериальной гипотензии пациента надо уложить, ноги приподнять и при необходимости внутривенно ввести раствор, восполняющий ОЦК (инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида). Подобных правил следует придерживаться при применении препарата у пациентов с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту [1,2].

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Лизиноприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью применяться у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также у пациентов с митральным стенозом [1,2].

Синдром «отмены». Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых каналов синдрома «отмены», прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома «отмены» при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов [2].

Сердечно-сосудистые заболевания. В редких случаях у пациентов с ишемической болезнью сердца (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии после начала применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов или после увеличения их дозировки. На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV класса по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности [2].

Периферические отеки. Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы амлодипина. Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности [2].

Гигиена полости рта. Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен) [1,2].

Гематологическая токсичность. В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения встречается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Комбинированный препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, при проведении иммуносупрессивной терапии, во время лечения аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения почечных функций. У некоторых из этих пациентов развились тяжелые инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не подверглись коррекции при антибиотикотерапии. Рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов у таких пациентов, а также предупредить их о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания [1,2].

Нарушение функции почек. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдали повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, в большинстве случаев минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном применении ингибиторов АПФ и диуретиков. В случае снижения функции почек прием препарата необходимо прекратить и заменить его на монотерапию действующих компонентов в адекватных дозах; кроме того, может потребоваться снижение дозы или отмена диуретиков. При нарушении функции почек, например при стенозе почечной артерии (особенно двустороннем или при стенозе артерий единственной почки), гипонатриемии, обезвоживании, недостаточности кровообращения прием препарата может спровоцировать ухудшение функции почек и острую почечную недостаточность, обратимую после прекращения лечения. Необходим контроль пациентов с нарушениями функции почек [1,2].

Двойная блокада РААС. Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у восприимчивых пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на эту систему. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется [1,2].

Гепатотоксичность. В редких случаях применение ингибиторов АПФ может приводить к развитию холестатической желтухи с прогрессированием вплоть до фульминантного некроза печени (иногда с летальным исходом), поэтому необходимо прекратить прием препарата при повышении активности «печеночных» трансаминаз и появлении симптомов холестаза [1,2].

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени период полувыведения амлодипина возрастает, таким пациентам препарат назначают с осторожностью, после оценки пользы и риска [1,2].

Гиперкалиемия. Во время терапии ингибиторами АПФ, в том числе лизиноприлом, может развиться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (например, снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарина). Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Одновременное применение перечисленных выше препаратов необходимо проводить с осторожностью [1,2].

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, который может возникнуть в любой период лечения, редко отмечался у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, включая лизиноприл. В этом случае лечение препаратом необходимо как можно скорее прекратить, а за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. Ангионевротический отек с отеком гортани может быть летальным. Отек языка, надгортанника или гортани может быть причиной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо немедленно проводить соответствующую терапию (0,3–0,5 мл 1:1000 раствора эпинефрина (адреналина) подкожно) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. В случаях, когда отек локализуется только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно применение антигистаминных средств. Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, которые имеют в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ [1,2].

Интестинальный отек. В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отек. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и с нормальным содержанием С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника [1,2].

Анафилактические реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза [1,2].

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации. Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии, например ядом перепончатокрылых насекомых. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибиторов АПФ пациентам, получающим иммунотерапию пчелиным ядом. Тем не менее данной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации [1,2].

Хирургическое вмешательство/общая анестезия. При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) следует информировать хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ [1,2].

Анафилактоидные реакции при гемодиализе. Анафилактоидные реакции отмечаются и у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных диализных мембран (например, AN69®), которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого гипотензивного средства [1,2].

Сухой кашель. При применении ингибиторов АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ [1,2].

Этнические различия. Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией [1,2].

Сахарный диабет. При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови [2].

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста может увеличиваться период полувыведения амлодипина и снижаться клиренс препарата; необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории. У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы [1,2].

Гипертонический криз. Препарат не следует применять для купирования гипертонического криза; эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены [2].

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). В единичных случаях при проведении ЭКО на фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению их функций. При безуспешных попытках ЭКО и при исключении других причин бесплодия следует принимать во внимание вероятность влияния на сперматозоиды блокаторов «медленных» кальциевых каналов при условии их применения [1,2].

Следует соблюдать осторожность при применении препарата в связи с тем, что возможно развитие артериальной гипотензии, головокружения и сонливости, которые могут повлиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с потенциально опасными механизмами [1]. Данные о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами отсутствуют; из-за возможности чрезмерного снижения артериального давления, развития головокружения, сонливости и других нежелательных реакций в начале лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и управления другими транспортными средствами, работы с механизмами и выполнения другой работы, требующей концентрации внимания [2].