Амлодипин + Бисопролол (Amlodipinum + Bisoprololum)

• 1.1.2 Бета-адреноблокаторы
• 11.5.7 Блокаторы кальциевых каналов

Лекарственный препарат обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных ингредиентов: блокатора «медленных» кальциевых каналов (БМКК) амлодипина и селективного бета1-адреноблокатора бисопролола. Амлодипин Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению сопротивления периферических сосудов. Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно, он связан с двумя следующими эффектами: расширение периферических артериол снижает общее периферическое сопротивление, т.е. постнагрузку; поскольку амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается; расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этим эффектам улучшается снабжение кислородом миокарда даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия). У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата один раз в день вызывает клинически значимое снижение артериального давления (АД) в положении «лежа» и «стоя» на протяжении всего 24-часового интервала между приемами препарата. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию. У пациентов со стенокардией прием препарата один раз в сутки увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а также время до значительного снижения интервала ST на 1 мм, и снижает частоту приступов стенокардии и потребность в сублингвальном приеме нитроглицерина. Амлодипин не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими нарушениями или изменениями уровня липидов плазмы крови. Возможно использование у пациентов с астмой, сахарным диабетом и подагрой. Бисопролол Бисопролол — селективный бета1-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Он обладает лишь незначительным сродством к бета2-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к бета2-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены бета2-адренорецепторы. Избирательное действие препарата на бета1-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона. Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект препарата достигается через 3–4 часа после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз в сутки его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 часов благодаря 10–12-часовому периоду полувыведения из плазмы крови. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения. Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя бета1-адренорецепторы сердца. При однократном приеме внутрь у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное общее периферическое сосудистое сопротивление снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Абсорбция. Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 6–12 ч; прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание; абсолютная биодоступность составляет 64–80 %; время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме схоже у пожилых и молодых пациентов. Бисопролол почти полностью (более 90 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность вследствие незначительной метаболизации «при первом прохождении» через печень (на уровне примерно 10 %) составляет около 90 % после приема внутрь; прием пищи не влияет на биодоступность; бисопролол демонстрирует линейную кинетику, его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа.

Распределение. Амлодипин: видимый объем распределения составляет 21 л/кг; равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается через 7–8 дней после начала приема; циркулирующий амлодипин примерно на 97,5 % связан с белками плазмы крови (in vitro). Бисопролол распределяется довольно широко; объем распределения составляет 3,5 л/кг; связь с белками плазмы крови достигает примерно 30 %.

Биотрансформация и элиминация. Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени; примерно 90 % принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина; примерно 10 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде; примерно 60 % количества неактивных метаболитов выводится почками и 20–25 % — через кишечник; снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер; конечный период полувыведения составляет примерно 35–50 часов, что позволяет вводить препарат один раз в сутки; общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента массой тела 60 кг); у пожилых пациентов он составляет 19 л/ч. Бисопролол метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации; все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками; основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности; по данным экспериментов с микросомами печени человека in vitro, бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95 %), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль; клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50 %) и метаболизмом в печени (около 50 %) до метаболитов, которые также выводятся почками; общий клиренс составляет 15 л/ч; период полувыведения — 10–12 часов.

Особые группы пациентов. Амлодипин. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с последующим увеличением AUC (площади под кривой «концентрация–время») и периода полувыведения у пожилых пациентов. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью ожидаемо для данной изученной возрастной группы пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина; амлодипин не диализируется. Пациентам с печеночной недостаточностью из-за снижения клиренса, приводящего к более длительному периоду полувыведения и увеличению AUC приблизительно на 40–60 %, следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол. Поскольку выведение происходит через почки и печень в одинаковом объеме, подбор дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной или почечной недостаточностью.

• Артериальная гипертензия (замещение терапии монокомпонентными препаратами амлодипина и бисопролола в тех же дозах)

• Гиперчувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу
• Тяжелая артериальная гипотензия
• Шок (в т.ч. кардиогенный)
• Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала)
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда
• Обструкция выходного отдела левого желудочка (например, клинически значимый аортальный стеноз)
• Острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии
• Кардиогенный шок
• Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени без электрокардиостимулятора
• Синдром слабости синусового узла
• Синоатриальная блокада
• Выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 ударов/мин)
• Симптоматическая артериальная гипотензия
• Тяжелые формы бронхиальной астмы
• Выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно
• Феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов)
• Метаболический ацидоз

• Хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA)
• Печеночная недостаточность
• Почечная недостаточность
• Гипертиреоз
• Сахарный диабет 1 типа; сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови
• Строгая диета
• Одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия
• AV блокада I степени
• Стенокардия Принцметала
• Нарушение периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени
• Псориаз (в т.ч. в анамнезе)
• Феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов)
• Тяжелые формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и нетяжелые формы бронхиальной астмы
• Проведение общей анестезии
• Пожилой возраст
• Артериальная гипотензия
• Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
• Острый инфаркт миокарда (в течение первого месяца)
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4

Беременность. Безопасность амлодипина в период беременности у человека не установлена. Бисопролол обладает фармакологическим эффектом, который может оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности и/или плод/новорожденного (например, гипогликемия и брадикардия). Бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут неблагоприятно влиять на развитие плода (задержка роста, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода).

Препарат не рекомендуется применять во время беременности, если предполагаемая польза для матери не превосходит потенциальный риск для плода. Если во время беременности необходимо применение препарата, следует мониторировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода использовать альтернативные методы терапии. Следует тщательно обследовать новорожденного после родов: в первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Лактация. Данные о выделении бисопролола в грудное молоко отсутствуют. Амлодипин проникает в грудное молоко; данные о влиянии амлодипина на ребенка отсутствуют, поэтому прием препарата не рекомендуется женщинам в период грудного вскармливания. Если прием препарата в период грудного вскармливания необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии препарата на фертильность у человека отсутствуют. Бисопролол не влияет на фертильность или репродуктивные свойства, что доказано доклиническими исследованиями.

Таблетки 5 мг + 5 мг (взрослые). Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка в день. Подбор и титрацию дозы индивидуально для каждого пациента осуществляет врач в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих активные ингредиенты, входящие в состав комбинации (замещение терапии монокомпонентными препаратами в тех же дозах).

Таблетки 5 мг + 10 мг (взрослые). Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка 5 мг + 10 мг в день (5 мг бисопролола + 10 мг амлодипина).

Таблетки 10 мг + 5 мг (взрослые). Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка 10 мг + 5 мг в день (10 мг бисопролола + 5 мг амлодипина).

Таблетки 10 мг + 10 мг (взрослые). Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка 10 мг + 10 мг в день (10 мг бисопролола + 10 мг амлодипина).

Продолжительность лечения. Лечение обычно является долговременной терапией. Лечение не следует прекращать резко, так как это может привести к временному ухудшению клинического состояния; особенно лечение не следует резко прекращать у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рекомендуется постепенное снижение дозы.

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции печени. Выведение амлодипина может быть замедлено; специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае должен назначаться с осторожностью. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа; пациентам, подвергающимся диализу, следует назначать амлодипин с особой осторожностью. Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Лица пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста могут назначаться обычные дозы препарата; осторожность требуется только при увеличении дозы.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Способ применения. Таблетки для приема внутрь. Таблетки следует принимать утром, независимо от приема пищи, не разжевывая. Риска предназначена только для облегчения разламывания для удобства глотания, не для разделения на равные дозы.

Нежелательная реакция — Частота

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения (амлодипин) — Очень редко

Тромбоцитопения (амлодипин) — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (амлодипин) — Очень редко

Реакции повышенной чувствительности (кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов) (бисопролол) — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия (амлодипин) — Очень редко

Повышение концентрации триглицеридов (бисопролол) — Редко

Психические нарушения

Бессонница (амлодипин) — Нечасто

Бессонница (бисопролол) — Нечасто

Изменение настроения, в т.ч. тревога (амлодипин) — Нечасто

Депрессия (амлодипин) — Нечасто

Депрессия (бисопролол) — Нечасто

Нарушение сна (бисопролол) — Нечасто

Спутанность сознания (амлодипин) — Редко

Галлюцинации (бисопролол) — Редко

Ночные кошмары (бисопролол) — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость (амлодипин) — Часто

Головокружение (амлодипин) — Часто

Головная боль (амлодипин) — Часто

Головная боль (бисопролол) — Часто

Головокружение (бисопролол) — Часто

Обморок (амлодипин) — Нечасто

Обморок (бисопролол) — Редко

Гипестезия (амлодипин) — Нечасто

Парестезия (амлодипин) — Нечасто

Дисгевзия (амлодипин) — Нечасто

Тремор (амлодипин) — Нечасто

Мышечная гипертония (амлодипин) — Очень редко

Периферическая нейропатия (амлодипин) — Очень редко

Экстрапирамидный синдром (амлодипин) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, в т.ч. диплопия (амлодипин) — Часто

Уменьшение слезотечения (бисопролол) — Редко

Конъюнктивит (бисопролол) — Очень редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах (амлодипин) — Нечасто

Нарушения слуха (бисопролол) — Редко

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения (амлодипин) — Часто

Аритмия, включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцание предсердий (амлодипин) — Нечасто

Нарушение AV проводимости (бисопролол) — Нечасто

Брадикардия (бисопролол) — Нечасто

Усугубление симптомов течения ХСН (бисопролол) — Нечасто

Инфаркт миокарда (амлодипин) — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» (амлодипин) — Часто

Ощущение похолодания или онемения в конечностях (бисопролол) — Часто

Выраженное снижение АД (амлодипин) — Нечасто

Гипотензия (бисопролол) — Нечасто

Васкулит (амлодипин) — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (амлодипин) — Часто

Кашель (амлодипин) — Нечасто

Ринит (амлодипин) — Нечасто

Бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких в анамнезе (бисопролол) — Нечасто

Аллергический ринит (бисопролол) — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота (амлодипин) — Часто

Боль в животе (амлодипин) — Часто

Диспепсия (амлодипин) — Часто

Изменение режима дефекации, в т.ч. запор или диарея (амлодипин) — Часто

Тошнота (бисопролол) — Часто

Рвота (амлодипин) — Нечасто

Рвота (бисопролол) — Часто

Диарея (бисопролол) — Часто

Запор (бисопролол) — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта (амлодипин) — Нечасто

Гастрит (амлодипин) — Очень редко

Гиперплазия десен (амлодипин) — Очень редко

Панкреатит (амлодипин) — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит (амлодипин) — Очень редко

Гепатит (бисопролол) — Редко

Желтуха (амлодипин) — Очень редко

Повышение активности «печеночных» трансаминаз в крови (амлодипин) — Очень редко

Повышение активности «печеночных» трансаминаз в крови — аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (бисопролол) — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция (амлодипин) — Нечасто

Алопеция (бисопролол) — Очень редко

Пурпура (амлодипин) — Нечасто

Изменение цвета кожи (амлодипин) — Нечасто

Повышенное потоотделение (амлодипин) — Нечасто

Зуд (амлодипин) — Нечасто

Сыпь (амлодипин) — Нечасто

Экзантема (амлодипин) — Нечасто

Крапивница (амлодипин) — Нечасто

Ангионевротический отек (амлодипин) — Очень редко

Многоформная экссудативная эритема (амлодипин) — Очень редко

Эксфолиативный дерматит (амлодипин) — Очень редко

Синдром Стивенса-Джонсона (амлодипин) — Очень редко

Отек Квинке (амлодипин) — Очень редко

Фоточувствительность (амлодипин) — Очень редко

Токсический эпидермальный некролиз (амлодипин) — Частота неизвестна

Обострение симптомов течения псориаза или псориазоподобная сыпь (бисопролол) — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Отеки лодыжек (амлодипин) — Часто

Судороги мышц (амлодипин) — Часто

Артралгия (амлодипин) — Нечасто

Миалгия (амлодипин) — Нечасто

Боль в спине (амлодипин) — Нечасто

Мышечная слабость (бисопролол) — Нечасто

Судороги мышц (бисопролол) — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия (амлодипин) — Нечасто

Расстройство мочеиспускания (амлодипин) — Нечасто

Никтурия (амлодипин) — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция (амлодипин) — Нечасто

Гинекомастия (амлодипин) — Нечасто

Эректильная дисфункция (бисопролол) — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки (амлодипин) — Очень часто

Повышенная утомляемость (амлодипин) — Часто

Повышенная утомляемость (бисопролол) — Часто

Астения (амлодипин) — Часто

Истощение (бисопролол) — Нечасто

Боль в груди (амлодипин) — Нечасто

Боль (амлодипин) — Нечасто

Общее недомогание (амлодипин) — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела (амлодипин) — Нечасто

Снижение массы тела (амлодипин) — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Амлодипин. Выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода). Некардиогенный отек легких редко описывается как следствие передозировки амлодипина; он может развиваться отсрочено (через 24–48 часов после приема) и требует дыхательной поддержки; ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Бисопролол. Наиболее частые симптомы передозировки: AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов; вероятно, пациенты с ХСН обладают высокой чувствительностью.

Лечение. Амлодипин. Промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, придание возвышенного положения нижним конечностям, контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.

Бисопролол. Прежде всего необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию. При выраженной брадикардии — внутривенное введение атропина; если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием; иногда может потребоваться временная установка трансвенозного кардиостимулятора. При выраженном снижении АД — внутривенное введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов; также может быть показано внутривенное введение глюкагона. При AV блокаде (II или III степени) — постоянное наблюдение, лечение бета-адреномиметиками (эпинефрин, инфузии изопреналина); в случае необходимости — установка кардиостимулятора. При обострении течения ХСН — внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме — назначение бронходилататоров, в т.ч. бета2-адреномиметиков и/или аминофиллина. При гипогликемии — внутривенное введение декстрозы (глюкозы). Бисопролол практически не поддается диализу.

Амлодипин

Антигипертензивные ЛС (СФГ 76)

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами. Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Рекомендация: комбинация рациональна; при подборе дозы учитывать возможное усиление гипотензивного действия.

Нестероидные противовоспалительные препараты (M01A)

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в том числе с индометацином. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано.

Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, амиодарон и хинидин) (СФГ 29)

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT. Рекомендация: при одновременном применении учитывать возможное усиление отрицательного инотропного действия.

Антибиотики (J01)

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано.

Инсулин и гипогликемические средства для приема внутрь (A10A; A10B)

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с гипогликемическими средствами для приема внутрь. Рекомендация: ограничений при одновременном применении не указано.

Силденафил (G04BE03)

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. Рекомендация: при одновременном применении контролировать АД (риск артериальной гипотензии).

Аторвастатин (C10AA05)

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина. Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Симвастатин (C10AA01)

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. Рекомендация: следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Противовирусные средства (ритонавир) (J05AE03)

Ритонавир увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе амлодипина. Рекомендация: учитывать риск повышения концентрации амлодипина, контролировать АД.

Нейролептики и изофлуран (N05A; N01AB06)

Усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина. Рекомендация: учитывать возможное усиление гипотензивного действия, контролировать АД.

Препараты кальция (A12AA)

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК. Рекомендация: учитывать возможное ослабление антигипертензивного и антиангинального действия амлодипина.

Препараты лития (N05AN01)

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Рекомендация: соблюдать осторожность; при необходимости — контроль концентрации лития в плазме крови.

Циклоспорин (L04AD01)

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40 %. Рекомендация: контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Дигоксин (C01AA05)

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс. Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Варфарин (B01AA03)

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время). Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Циметидин (A02BA01)

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина. Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды (A02A)

Однократный прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (СФГ 50)

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Рекомендация: следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Дилтиазем (C08DB01)

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Рекомендация: с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Эритромицин (J01FA01)

Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %); клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов. Рекомендация: с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кетоконазол (J02AB02); итраконазол (J02AC02)

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4; могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Рекомендация: с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин (J01FA09)

Ингибитор изофермента CYP3A4; у пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Рекомендация: пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4 (СФГ 52)

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Рекомендация: тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус (L04AD02)

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Рекомендация: для того чтобы избежать токсичности такролимуса, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу в случае необходимости.

Ингибиторы mTOR (L04AH)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A4. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию. Рекомендация: учитывать возможное повышение экспозиции ингибиторов mTOR.

Бисопролол

БМКК типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема (C08DA01; C08DB01)

При одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV проводимости. В частности, внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде. Рекомендация: комбинация не рекомендуется.

Гипотензивные средства центрального действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) (C02AC01; C02AB; C02AC05; C02AC06)

При одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии. Рекомендация: не рекомендуется; при отмене — последовательная отмена (сначала бета-адреноблокатор).

БМКК — производные дигидропиридина (например, нифедипин) (C08CA)

При одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца. Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать АД.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) (C01BA; C01BB; C01BC; N03AB02)

При одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда. Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать ЭКГ.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) (C01BD01)

Могут усиливать нарушение AV проводимости. Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать ЭКГ.

Парасимпатомиметики (N07A)

При одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии. Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать ЧСС.

Бета-адреноблокаторы для местного применения (например, глазные капли для лечения глаукомы) (S01ED)

Могут усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС). Рекомендация: учитывать риск усиления системных эффектов, контролировать АД и ЧСС.

Инсулин и гипогликемические средства для приема внутрь (A10A; A10B)

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Блокада бета-адренорецепторов может скрыть признаки гипогликемии, в частности тахикардию. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Рекомендация: контролировать концентрацию глюкозы в крови; информировать пациентов о возможности скрытых признаков гипогликемии.

Средства для проведения общей анестезии (N01A)

Могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии. Рекомендация: анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокатора.

Сердечные гликозиды (C01A)

При одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени AV проводимости и к развитию брадикардии. Рекомендация: контролировать ЧСС и ЭКГ.

Нестероидные противовоспалительные препараты (M01A)

Могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола. Рекомендация: контролировать АД.

Бета-адреномиметики (например, изопреналин, добутамин) (C01CA02; C01CA07)

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Рекомендация: учитывать взаимное ослабление эффектов.

Адреномиметики, влияющие на бета- и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) (C01CA03; C01CA24)

Сочетание с бисопрололом может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающие с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Рекомендация: учитывать риск повышения АД.

Гипотензивные средства и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) (СФГ 73; N05CA; N05AA)

Могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола. Рекомендация: учитывать возможное усиление антигипертензивного действия, контролировать АД.

Производные эрготамина (N02CA02)

При одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения. Рекомендация: учитывать риск нарушения периферического кровообращения.

Нельзя прерывать лечение резко и не менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, так как это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если прекращение лечения необходимо, то дозу следует снижать постепенно.

Амлодипин. В период приема препарата необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, назначение соответствующей диеты. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности амлодипина при гипертоническом кризе. У пациентов с сердечной недостаточностью III–IV стадии по классификации NYHA неишемического генеза амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН. У пациентов с сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев у этих пациентов. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина и показатели AUC могут быть увеличены; рекомендации по дозированию не установлены: применение амлодипина следует начинать с нижней границы диапазона терапевтических доз и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы; у пациентов с тяжелым нарушением функции печени может возникнуть необходимость в постепенном подборе дозы и тщательном мониторинге состояния. Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин назначают в обычных дозах, так как изменения его концентрации в плазме не коррелируют со степенью почечной недостаточности, и амлодипин не диализируется. У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T½ и снижаться клиренс амлодипина; коррекция дозы не требуется, но необходимо тщательное наблюдение; пациентам пожилого возраста следует с осторожностью увеличивать дозу. Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Бисопролол. Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Бисопролол должен назначаться с особой осторожностью пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью. Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии; применение эпинефрина (адреналина) не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект. При применении бисопролола симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут быть в скрытой форме. У пациентов с феохромоцитомой бисопролол должен назначаться только после блокады альфа-адренорецепторов (на фоне применения альфа-адреноблокаторов). Пациентам с псориазом или псориазом в анамнезе бисопролол должен назначаться только после тщательной оценки ожидаемой пользы и риска. У пациентов, подвергающихся общей анестезии, блокада бета1-адренорецепторов снижает частоту возникновения аритмии и ишемии миокарда во время проведения анестезии и интубации, а также в послеоперационный период; рекомендуют сохранять блокаду бета1-адренорецепторов периоперационно. У пациентов со стенокардией Принцметала были отмечены случаи коронарного спазма; несмотря на высокую селективность к бета1-адренорецепторам, приступы стенокардии не могут быть полностью исключены при применении бисопролола — следует проявлять крайнюю осторожность у таких пациентов. Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов из-за риска взаимодействия с другими препаратами, что может привести к брадиаритмии, подавлению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекса для компенсации потери крови; если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это должно быть выполнено постепенно и завершено примерно за 48 часов до анестезии. При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств; у пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета2-адреномиметиков; у пациентов с ХОБЛ применение бисопролола следует начинать с наименьшей возможной дозы, а пациентов тщательно наблюдать на появление новых симптомов (например, одышки, непереносимости физических нагрузок, кашля).

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами: если у пациентов, принимающих амлодипин, появляется головокружение, головная боль, усталость или тошнота, способность к реагированию может ухудшиться.

В ходе исследования с участием пациентов с коронарной болезнью сердца бисопролол не ухудшал способность к вождению автомобиля. Тем не менее, в зависимости от ответа отдельных пациентов на лечение, влияние на способность управлять автомобилем или работать с оборудованием исключать нельзя.

Указанные явления могут происходить в основном в начале терапии, при изменении терапии и одновременном потреблении алкоголя. В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность в управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами.