Амивантамаб (Amivantamab)

Механизм действия. Амивантамаб — полностью человеческое биспецифическое антитело к EGFR и MET, основанное на IgG1 с низким содержанием фукозы, направляющее иммунные клетки для специфичного воздействия на опухоли с активирующими мутациями EGFR, такими как делеции в экзоне 19, замены L858R и инсерции в экзоне 20, мутации, вызывающие вторичную резистентность к EGFR-ингибиторам (например, T790M и C797S); и резистентностью к ингибированию EGFR вследствие активации сигнального пути MET. Амивантамаб связывается с внеклеточными доменами EGFR и MET.

Амивантамаб нарушает сигнальные функции EGFR и MET, блокируя их связывание с лигандами, а также ускоряя распад EGFR и MET, тем самым предотвращая рост и прогрессирование опухоли. Присутствие EGFR и MET на поверхности клеток опухоли также позволяет амивантамабу превращать эти клетки в мишени для разрушающего воздействия иммунных эффекторных клеток, таких как натуральные киллеры и макрофаги, благодаря механизмам антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) и трогоцитоза соответственно.

Фармакодинамические эффекты. Альбумин. Амивантамаб снижает концентрацию альбумина в сыворотке, что представляет собой фармакодинамический эффект ингибитора MET, как правило, в течение первых 8 недель терапии; на всем протяжении дальнейшей терапии амивантамабом концентрация альбумина стабилизировалась.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность амивантамаба были изучены в рандомизированных многоцентровых исследованиях III фазы MARIPOSA-2 (в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом у ранее получавших лечение пациентов с НМРЛ с делециями в экзоне 19 EGFR или заменой L858R в экзоне 21 EGFR) и PAPILLON (в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ с активирующими мутациями по типу инсерций в экзоне 20 EGFR), а также в исследовании CHRYSALIS (монотерапия у пациентов с НМРЛ с активирующими мутациями по типу инсерций в экзоне 20 EGFR, ранее получавших химиотерапию на основе препаратов платины).

В исследовании MARIPOSA-2 терапия Рибревант-КП продемонстрировала статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с карбоплатином и пеметрекседом (отношение рисков 0,48; 95% ДИ: 0,36–0,64; p<0,0001), а также улучшение общей выживаемости (отношение рисков 0,73; 95% ДИ: 0,54–0,99; р=0,0386).

В исследовании PAPILLON терапия Рибревант-КП продемонстрировала клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с карбоплатином и пеметрекседом (отношение рисков 0,395; 95% ДИ: 0,29–0,52; p<0,0001).

В исследовании CHRYSALIS частота объективных ответов при монотерапии амивантамабом составила 37% (95% ДИ: 28%–46%) по оценке исследователей.

Всасывание. На основании данных по монотерапии препаратом Рибревант площадь под кривой концентрация-время амивантамаба (AUC за 1 неделю) увеличивается пропорционально в диапазоне доз от 350 до 1750 мг. На основании результатов моделирования с использованием популяционной фармакокинетической модели AUC за 1 неделю была примерно в 2,8 раза выше после пятой дозы при 2-недельном режиме дозирования и в 2,6 раза выше после четвертой дозы при 3-недельном режиме дозирования. Стабильные концентрации амивантамаба были достигнуты к 13 неделе как при 3-недельном, так и при 2-недельном режиме дозирования, а системная кумуляция составила 1,9 раза.

Распределение. На основании индивидуальных оценок фармакокинетических параметров амивантамаба в популяционном анализе фармакокинетики среднее геометрическое значение (CV %) общего объема распределения составляет 5,12 л (27,8%) после применения рекомендованной дозы препарата Рибревант.

Биотрансформация. Специфические исследования биотрансформации амивантамаба не проводились. Поскольку амивантамаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, маловероятно, чтобы основными путями выведения являлась экскреция через почки и опосредованный печеночными ферментами метаболизм интактного амивантамаба; предполагается катаболизм до пептидов и аминокислот путём общих протеолитических путей, аналогично эндогенным иммуноглобулинам.

Элиминация. На основании индивидуальных оценок фармакокинетических параметров амивантамаба в популяционном анализе фармакокинетики среднее геометрическое значение (CV %) линейного клиренса (CL) и конечный период полувыведения, связанные с линейным клиренсом, составляют 0,266 (30,4%) л/сут и 13,7 (31,9%) дней соответственно.

Особые группы. Почечная недостаточность: не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику амивантамаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (60 ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин) и средней (29 ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин) степеней тяжести; влияние нарушения функции почек тяжелой степени (15 ≤ клиренс креатинина < 29 мл/мин) неизвестно. Печеночная недостаточность: маловероятно, что нарушения функции печени каким-либо образом повлияют на элиминацию амивантамаба, поскольку молекулы на основе IgG1 не метаболизируются в печени; не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику амивантамаба при нарушении функции печени легкой степени тяжести; влияние нарушения функции печени средней и тяжелой степеней тяжести неизвестно. Пол: клиренс амивантамаба у мужчин был на 24% выше, чем у женщин, однако клинически значимых различий фармакокинетики в зависимости от пола не установлено. Масса тела: центральный объем распределения и клиренс амивантамаба увеличивались с повышением массы тела; при применении рекомендуемых (дифференцированных по массе тела) доз препарата достигались схожие значения экспозиции. Пожилой возраст: клинически значимых различий фармакокинетики амивантамаба в зависимости от возраста (от 27 до 87 лет) не наблюдалось. Дети: фармакокинетика препарата у детей не изучалась.

• Гиперчувствительность к амивантамабу.

• Нарушение функции почек тяжелой степени (амивантамаб в данной популяции не изучался).
• Нарушение функции печени средней или тяжелой степеней тяжести (амивантамаб в данной популяции не изучался).

Беременность. Данные у человека, которые позволили бы оценить риск применения амивантамаба во время беременности, отсутствуют. Репродуктивных исследований у животных, результаты которых позволили бы получить информацию о риске применения препарата, не проводилось. Применение молекул, представляющих собой ингибиторы EGFR и MET, у беременных животных приводило к повышению частоты нарушений развития эмбриона и плода, летальности эмбриона и невынашивания. Исходя из механизма действия и результатов, полученных в модели на животных, амивантамаб может причинить вред плоду при его применении у беременных женщин. Амивантамаб не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда считается, что польза терапии для женщины перевешивает потенциальные риски для плода. Если пациентка забеременеет во время терапии препаратом, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата. Мужчинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции (например, презервативы) и не выступать в качестве доноров спермы во время лечения и в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Лактация. Неизвестно, выводится ли амивантамаб с молоком человека и оказывает ли влияние на выработку молока. Известно, что человеческие иммуноглобулины класса G выводятся с грудным молоком в течение первых нескольких дней после родов, а далее их концентрации падают до низких значений. На протяжении этого короткого промежутка времени вскоре после родов не представляется возможным исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, хотя, скорее всего, в желудочно-кишечном тракте ребенка произойдет расщепление иммуноглобулинов класса G, таким образом, всасывания препарата не ожидается. Из-за потенциального риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка грудное вскармливание следует прекратить во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Данные о влиянии амивантамаба на фертильность у человека отсутствуют. Эффекты в отношении фертильности в исследованиях на животных не изучались.

Терапия Амивантамабом должна начинаться и проводиться под контролем врача, обладающего опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Препарат должен вводиться медицинским работником, обладающим доступом к надлежащим медицинским ресурсам для оказания помощи в случае развития инфузионных реакций. До начала терапии необходимо определить статус мутаций гена EGFR в образце опухолевой ткани или плазмы с использованием валидированного метода анализа.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом, каждые 3 недели, взрослые): масса тела менее 80 кг — еженедельно (всего 4 дозы, недели 1–4) по 1400 мг (на неделе 1 доза разделена на 2 введения — в день 1 и день 2), далее по 1750 мг каждые 3 недели начиная с недели 7; масса тела от 80 кг и выше — еженедельно (всего 4 дозы, недели 1–4) по 1750 мг (на неделе 1 доза разделена на 2 введения — в день 1 и день 2), далее по 2100 мг каждые 3 недели начиная с недели 7. При применении в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом препарат следует вводить в следующем порядке: пеметрексед, карбоплатин, затем препарат.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (монотерапия, каждые 2 недели, взрослые): масса тела менее 80 кг — еженедельно (всего 4 дозы, недели 1–4) по 1050 мг (на неделе 1 доза разделена на 2 введения — в день 1 и день 2), далее по 1050 мг каждые 2 недели начиная с недели 5; масса тела от 80 кг и выше — еженедельно (всего 4 дозы, недели 1–4) по 1400 мг (на неделе 1 доза разделена на 2 введения — в день 1 и день 2), далее по 1400 мг каждые 2 недели начиная с недели 5.

Терапию рекомендуется проводить вплоть до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Коррекция дозы при последующих измерениях массы тела не требуется.

Пропуск дозы. В случае пропуска плановой дозы ее следует ввести как можно скорее и скорректировать схему дозирования соответствующим образом, соблюдая интервал между ними.

Коррекция дозы. При развитии нежелательных реакций 3–4 степени тяжести доза снижается ступенчато (1050→700→350 мг; 1400→1050→700 мг; 1750→1400→1050 мг; 2100→1750→1400 мг); при повторном развитии реакции 3 степени или реакции 4 степени терапия отменяется окончательно. При инфузионных реакциях 1–3 степени инфузию приостанавливают, применяют поддерживающую терапию, после разрешения симптомов возобновляют инфузию со скоростью, сниженной на 50%; при повторной реакции 3 степени или реакции 4 степени терапию отменяют окончательно. При подозрении на ИЗЛ терапию приостанавливают до завершения обследования; при подтвержденном диагнозе ИЗЛ терапию отменяют окончательно. При реакциях со стороны кожи и ногтей 3 степени терапию приостанавливают и возобновляют в сниженной дозе после улучшения до степени ≤2; при реакциях 4 степени (включая тяжелые буллезные и отслаивающие поражения кожи) терапию отменяют окончательно.

Премедикация. Перед инфузией (в дни 1 и 2 на неделе 1) следует применять антигистаминные средства (дифенгидрамин 25–50 мг или эквивалент), жаропонижающие средства (парацетамол 650–1000 мг) и глюкокортикоиды (дексаметазон 20 мг в день 1, 10 мг в день 2, или эквивалент) с целью снижения риска инфузионных реакций. При введении последующих доз требуется применять антигистаминные и жаропонижающие средства. После длительной приостановки терапии следует возобновить прием глюкокортикоидов.

Скорость инфузий. Инфузии амивантамаба на неделе 1 и на неделе 2 следует проводить в периферическую вену; на последующих неделях можно использовать центральные венозные катетеры. Начальная скорость инфузии и её последующее увеличение зависят от недели терапии и массы тела пациента (см. инструкцию по медицинскому применению).

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: коррекция доз не требуется. Нарушение функции почек: формальных исследований не проводилось; коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степеней тяжести не требуется; при тяжелой степени необходима осторожность. Нарушение функции печени: формальных исследований не проводилось; коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется; при средней или тяжелой степени необходима осторожность. Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат предназначен для внутривенного введения путем инфузии после разведения стерильным 5% раствором глюкозы или 0,9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида до конечного объема 250 мл. При введении необходимо использовать инфузионные наборы со встроенным стерильным апирогенным полиэфирсульфоновым фильтром с низким связыванием белков (размер пор от 0,22 до 0,2 мкм). Разведенный раствор следует ввести в течение 10 часов (включая время инфузии) при комнатной температуре (15–25°C). Препарат не следует вводить одновременно с другими препаратами через ту же инфузионную систему

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Максимальной переносимой дозы в клиническом исследовании, где пациенты получали до 2100 мг внутривенно, определить не удалось. Специфичный антидот, который можно было бы применять при передозировке амивантамабом, неизвестен.

Лечение. В случае передозировки терапию препаратом следует остановить, проводить мониторинг пациента на предмет каких-либо объективных признаков или симптоматики нежелательных явлений, а также незамедлительно начать надлежащие общие поддерживающие мероприятия до тех пор, пока клиническая токсичность не уменьшится или не разрешится.

Исследования взаимодействия амивантамаба с другими лекарственными препаратами не проводились. Поскольку амивантамаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, маловероятно, чтобы основными путями выведения являлась экскреция через почки и опосредованный печеночными ферментами метаболизм интактного амивантамаба. Вариабельность ферментов, осуществляющих метаболизм препаратов, предположительно не повлияет на выведение амивантамаба. Принимая во внимание высокую аффинность к уникальному эпитопу в составе EGFR и MET, не предполагается, что амивантамаб будет оказывать влияние на активность ферментов, метаболизирующих препараты.

Живые и аттенуированные вакцины

Клинические данные по эффективности и безопасности вакцинаций у пациентов, получающих терапию амивантамабом, отсутствуют. Следует избегать применения живых или аттенуированных вакцин, содержащих живые микроорганизмы, у пациентов, получающих терапию амивантамабом.

Отслеживаемость. С целью обеспечения отслеживания биологических лекарственных препаратов следует четко документировать наименование и номер серии вводимого препарата.

Инфузионные реакции. У пациентов, получающих амивантамаб, часто развивались инфузионные реакции (ИР). Перед первой инфузией (на неделе 1) с целью снижения риска ИР следует применять антигистаминные и жаропонижающие средства, а также глюкокортикоиды. При введении последующих доз следует применять антигистаминные и жаропонижающие средства. Первую дозу следует разделить на 2 инфузии — в день 1 и в день 2 на неделе 1. Пациенты должны получать препарат в условиях доступности медицинской помощи, которая может потребоваться для лечения инфузионной реакции. При первом же признаке развития ИР любой тяжести следует прервать инфузию и применять по клиническим показаниям лекарственные препараты, предназначенные к использованию после инфузий. После разрешения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, сниженной на 50% от предшествующей. При рецидивирующих инфузионных реакциях степени 3 или степени 4 следует окончательно отменить терапию. Наиболее частыми проявлениями ИР являются озноб, тошнота, одышка, гиперемия кожных покровов, дискомфорт в грудной клетке и рвота.

Интерстициальное заболевание легких. Были зарегистрированы случаи ИЗЛ или нежелательные реакции по типу ИЗЛ (например, пневмонит) у пациентов, получавших терапию амивантамабом. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет появления симптоматики, свидетельствующей о развитии ИЗЛ/пневмонита (например, одышки, кашля, лихорадки). В случае появления симптоматики терапию следует приостановить, пока не будет завершено обследование. При подозрении на ИЗЛ или нежелательные реакции по типу ИЗЛ следует провести обследование и начать надлежащее лечение по мере необходимости. У пациентов с подтвержденным ИЗЛ или нежелательными реакциями по типу ИЗЛ следует окончательно отменить терапию.

Реакции со стороны кожи и ногтей. У пациентов, получавших терапию амивантамабом, отмечались случаи сыпи (включая акнеформный дерматит), зуда и сухости кожи. Пациентам следует дать указания ограничить пребывание на солнце во время терапии и в течение 2 месяцев после нее, использовать одежду, защищающую от воздействия солнца, а также средства широкого спектра, защищающие от воздействия ультрафиолетового излучения спектров A/B в солнечном свете. Для обработки сухих участков рекомендуется использовать увлажняющий крем, не содержащий спирта. Следует рассмотреть профилактический подход к предотвращению сыпи. В случае развития кожных реакций или реакций со стороны ногтей следует применять топические кортикостероиды, а также топические и/или пероральные антибиотики. При явлениях степени 3 либо при неудовлетворительной переносимости явлений степени 2 следует также применять системную антибиотикотерапию и пероральные кортикостероиды. Если у пациента появилась сыпь тяжелой степени, атипичная по своему внешнему виду или распространению, либо если не происходит улучшения в течение 2 недель, следует немедленно обратиться к дерматологу. Описаны случаи токсического эпидермального некролиза (ТЭН); при подтверждении ТЭН терапию следует отменить.

Нарушения со стороны органа зрения. У пациентов, получавших терапию амивантамабом, наблюдались нарушения со стороны глаз, включая кератит. Если пациент жалуется на нарастающее ухудшение симптомов со стороны глаз, следует немедленно направить пациента к офтальмологу и попросить перестать носить контактные линзы, пока не будет проведено обследование по поводу имеющейся симптоматики.

Иммуногенность. Как и у всех терапевтических белков, у амивантамаба существует потенциал иммуногенности. В клинических исследованиях у 4 из 865 (0,5%) пациентов, подлежавших анализу на предмет наличия антител к препарату (ADA), был получен положительный результат теста на возникшие во время лечения антитела к амивантамабу. При этом отсутствовали объективные признаки каких-либо изменений профиля фармакокинетики, эффективности или безопасности в связи с наличием антител к амивантамабу.

Условная регистрация. Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации», по нему ожидается представление дополнительных данных.

Исследований по оценке влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (например, головокружение, утомляемость, нарушения зрения). Если у пациента разовьются симптомы, связанные с терапией, включая нежелательные реакции со стороны зрения, нарушающие его способность концентрировать внимание и реагировать, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами до тех пор, пока этот эффект не разрешится.