Аминосалициловая кислота (Aminosalicylic Acid)

Механизм действия

Аминосалициловая кислота оказывает бактериостатическое действие исключительно в отношении Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация in vitro — 1–5 мкг/мл). Не проявляет активности в отношении других (нетуберкулёзных) микобактерий [2][3]. Механизм туберкулостатического действия включает два основных компонента: 1. Конкуренция с парааминобензойной кислотой (ПАБК) за активный центр дигидроптероатсинтетазы — фермента, превращающего ПАБК в дигидрофолиевую кислоту. Результатом является ингибирование синтеза фолиевой кислоты в микобактериальной клетке [2][3]. 2. Подавление образования микобактина — компонента микобактериальной клеточной стенки, что приводит к снижению захвата железа микобактериями туберкулёза [1][2][3]. Особенности активности Аминосалициловая кислота действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на внутриклеточно расположенный возбудитель [1][2][3]. Первичная устойчивость встречается редко; вторичная резистентность развивается медленно. Применяется только в комбинации с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами, что замедляет развитие резистентности к ним, в частности к изониазиду и стрептомицину [1][2][3].

Всасывание

При пероральном приёме (таблетки) аминосалициловая кислота хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) после приёма 4 г составляет 20 мкг/мл (варьирует от 9 до 35 мкг/мл). Среднее время достижения максимальной концентрации (T_max) — 6 часов (варьирует от 1,5 до 24 ч) [3].

Для гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой: кислотоустойчивая оболочка предохраняет гранулы от разрушительного воздействия желудочного сока. В нейтральной среде тонкого кишечника оболочка растворяется и происходит высвобождение препарата. Концентрация 2 мкг/мл в плазме сохраняется в течение 7,9 ч (вариабельность от 5 до 9 ч), концентрация 1 мкг/мл — в среднем в течение 8,8 ч (вариабельность от 6 до 11,5 ч) [1][3].

При внутривенном введении максимальная концентрация определяется сразу после окончания инфузии [2].

Распределение

Связывание с белками плазмы крови — 50–60 % [1][2][3]. Аминосалициловая кислота легко проходит гистогематические барьеры и хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, в том числе в лёгких, почках, печени. Достигает высоких концентраций в очагах казеозного распада и плевральном выпоте. В спинномозговую жидкость проникает только при воспалении мозговых оболочек. Проникает в грудное молоко [2][3].

Биотрансформация

Метаболизируется в печени (более 50 % ацетилируется до неактивных метаболитов). При пероральном приёме частичный метаболизм происходит также в желудке [1][2][3].

Элиминация

80 % аминосалициловой кислоты выводится почками посредством клубочковой фильтрации, более 50 % — в виде ацетилированного производного. Период полувыведения (T₁/₂) при нормальной функции почек составляет 0,5–1 час [1][2][3]. При почечной недостаточности T₁/₂ может возрастать до 23 часов. Общий клиренс зависит как от скорости метаболизма, так и от выведения почками [2].

Особые группы пациентов

При почечной недостаточности и у лиц пожилого возраста почечная элиминация препарата замедляется [3]. При тяжёлой почечной и/или печёночной недостаточности возможно накопление ацетил-метаболитов, что обусловливает противопоказание к применению у данной категории пациентов [2][3].

• Туберкулёз различных форм и локализаций, в том числе при множественной лекарственной устойчивости к другим противотуберкулёзным препаратам (Гранулы [1]; раствор для инфузий [2]; таблетки [3])

Общие для всех лекарственных форм:

• Гиперчувствительность к аминосалициловой кислоте, другим салицилатам или любому вспомогательному веществу [1][2][3].
• Индивидуальная непереносимость салицилатов (в т.ч. в анамнезе) [1][2][3].
• Тяжёлая почечная и/или печёночная недостаточность [2][3] (гепатит, почечная/печёночная недостаточность по источнику [1]).
• Декомпенсированная/хроническая сердечная недостаточность [1][2][3].
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [1][2][3].
• Воспалительные заболевания кишечника в стадии обострения (энтероколит) [1][2][3].
• Декомпенсированный гипотиреоз (микседема — по источнику [1]) [1][2][3].
• Эпилепсия [1][2][3].
• Тромбофлебит [1][2][3].
• Амилоидоз внутренних органов [1][2][3].
• Отёки, обусловленные гипернатриемией [1][2][3].
• Артериальная гипертензия [1][2][3].
• Период лактации (грудного вскармливания) [1][2][3].
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [2][3].
• Гипокоагуляция [1][3].

Специфические для отдельных форм:

• Детский возраст до 3 лет: для гранул [1] и таблеток [3].
• Нет возрастных ограничений для раствора для инфузий [2].

С осторожностью (не являются противопоказанием):

• Почечная и/или печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести [2][3].
• Хроническая сердечная недостаточность [2][3].
• Заболевания ЖКТ в анамнезе (гастрит, язва желудка) [2][3].
• Сахарный диабет [2][3].
• Острый гепатит [2][3].
• Компенсированный гипотиреоз [2][3].

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно применение при беременности в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушениях функции печени, печеночной недостаточности, гепатите, циррозе печени.

Во время лечения препаратом необходимо контролировать функцию печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при нарушениях функции почек, почечной недостаточности, нефрите нетуберкулезной этиологии.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ мочи. Развитие протеинурии и гематурии требует временной отмены терапии.

Беременность. Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1][2][3].

Лактация. При необходимости применения аминосалициловой кислоты в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1][2][3]. Препарат проникает в грудное молоко [2].

Фертильность. В источниках данные о влиянии на фертильность не указаны.

Внутрь (через 0,5-1 ч после еды, запивая водой или молоком, щелочной минеральной водой, слабым (0,5-2%) раствором натрия гидрокарбоната), 93-122, 3 г/сут в 3-4 приема (в амбулаторной практике - 1 раз в сутки); для истощенных больных с массой тела менее 50 кг - 6 г/сут.

При сопутствующих заболеваниях ЖКТ, начальных формах амилоидоза максимальная суточная доза 4-6 г.

Гранулы принимают чайными ложками с учетом того, что 6 г гранул, вмещающихся в ложку, содержат 2 г аминосалициловой кислоты и 4 г сахара (принимая по 1-2 чайные ложки 3 раза в сутки, больной получает 6 или 12 г активного вещества).

Больным, у которых прием таблеток без покрытия вызывает желудочно-кишечные расстройства, рекомендуется назначать препарат в виде гранул или таблеток, покрытых оболочкой.

Применение у детей

Туберкулез (различные формы и локализация - в качестве терапии второй линии в комбинации с другими противотуберкулезными средствами).

Внутрь 0,2 г/кг/сут (максимум - 10 г/сут) в 3-4 приема.

При туберкулезе позвоночника применялась в течение 18 мес в сочетании с изониазидом, 18 мес - в составе комбинированной терапии с изониазидом, стрептомицином (3 мес), хирургическим лечением; при туберкулезе легких - 12 мес в сочетании с изониазидом (18 мес) и стрептомицином (3 мес); в сочетании с изониазидом - 18-24 мес.

Туберкулез легких, лечение - изониазид + тиоацетазон сравним по эффективности с изониазидом + аминосалициловой кислотой.

Инфекции и инвазии

Суперинфекция (при длительном или повторном применении) — Частота неизвестна [3]; неизвестно [2] [1][2][3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз — Редко [2] [1][2][3]

Лейкопения (вплоть до агранулоцитоза) — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Нейтропения — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Тромбоцитопения — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Эозинофилия — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Лимфоцитоз — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Снижение протромбина; увеличение протромбинового времени с кровотечением и геморрагической пурпурой — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

B₁₂-дефицитная мегалобластная анемия — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции: сыпь, зуд (крапивница, энантема) — Часто [2] [1][2][3]

Бронхоспазм — Частота неизвестна [3] [1][3]

Васкулиты — Частота неизвестна [3] [1][3]

Ангионевротический отёк — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Анафилактический шок — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса–Джонсона) — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Мультиформная экссудативная эритема — Редко [2] [2]

Волчаночноподобный синдром с вовлечением селезёнки, печени, почек, ЖКТ, нервной системы (боли корешкового характера, менингизм) — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Синдром Лёффлера (эозинофильная пневмония, аллергический лёгочный инфильтрат) — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Лекарственная лихорадка — Редко [2] [2]

Перикардит — Частота неизвестна [3] (Таблетки [3])

Синдром, напоминающий инфекционный мононуклеоз или лимфому (в составе кожных реакций) — Частота неизвестна [3] [1][3]

Пурпура, эксфолиативный дерматит, эритема — Частота неизвестна [3] [1][3]

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз (особенно часто при ВИЧ-инфекции при одновременном применении с этионамидом/протионамидом) — Очень часто [2]; частота неизвестна [3] (Раствор для инфузий [2]; все формы [1][3])

Угнетение функции щитовидной железы с диффузным зобом (особенно при высоких дозах) — Часто [2]; частота неизвестна [3] (зоб с микседемой или без неё при длительном применении в высоких дозах [1]) (Раствор для инфузий [2]; все формы [1][3])

Нарушения метаболизма и питания

Серьёзные электролитные нарушения, особенно гипокалиемия (главным образом при высоких дозах, у пожилых с отёками и артериальной гипертензией) — Редко [2] (Раствор для инфузий [2])

Гипогликемия — Частота неизвестна [3] [1][3]

Психические нарушения

Психоз — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Нарушения со стороны нервной системы

Клонико-тонические судороги — Частота неизвестна [2] [2][3]

Симптомы паралича — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Энцефалопатия — Частота неизвестна [3] [1][3]

Неврит зрительного нерва — Частота неизвестна [3] (Таблетки [3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Синдром Лёффлера (см. также раздел «Нарушения со стороны иммунной системы») — Частота неизвестна [2] [2]

Нарушения со стороны сердца

Перикардит — Частота неизвестна [3] (Таблетки [3])

Нарушения со стороны сосудов

Необычная кровоточивость и кровоподтёки — Частота неизвестна [3] (Таблетки [3])

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, изжога, метеоризм, избыточное слюноотделение, потеря аппетита (особенно при высоких дозах; при инфузии — также вследствие частичной экскреции через кишечник) — Очень часто [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Коликообразные боли в животе (при чрезмерной скорости инфузии) — Нечасто [2] (Раствор для инфузий [2])

Частично выраженный синдром мальабсорбции — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Кровотечение из пептической язвы — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз с желтухой или без желтухи; гепатомегалия — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Лекарственный гепатит, в том числе с летальным исходом (примерно у 25 % пациентов с аллергической реакцией; в 10 % — с исходом в печёночную недостаточность) — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Печёночная недостаточность (в том числе с летальным исходом) — Частота неизвестна [2] (Раствор для инфузий [2])

Гипербилирубинемия — Частота неизвестна [3] [1][3]

Желтуха — Частота неизвестна [3] [1][3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия; отёк суставов — Редко [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Судороги — Частота неизвестна [3] [1][3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Микрогематурия, альбуминурия, цилиндрурия (лёгкие, временные явления) — Часто [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Нормогликемическая или гипергликемическая глюкозурия — Нечасто [2]; частота неизвестна [3] [1][2][3]

Кристаллурия — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Повышение концентрации мочевины в плазме крови (особенно при нарушении функции почек и ацидозе) — Частота неизвестна [2][3] [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Частота неизвестна [3] [1][3]

Боль в горле — Частота неизвестна [3] [1][3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации мочевины в плазме крови — Частота неизвестна [3] (Таблетки [3])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (оценить невозможно по имеющимся данным).

Не описана. Лечение симптоматическое.

Изониазид. Аминосалициловая кислота повышает концентрацию изониазида в плазме крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма. Одновременное применение может увеличить токсичность изониазида, в том числе риск гемолитической анемии. Необходим контроль [1][2][3]. Совместное применение также замедляет развитие резистентности к изониазиду [3].

Рифампицин. Аминосалициловая кислота снижает концентрацию рифампицина. Совместный приём не рекомендован. При необходимости — разделить приём во времени: рифампицин — перед завтраком, натрия аминосалицилат — после ужина и на ночь [1][3]. Фармацевтически несовместим с растворами рифампицина (для инфузионной формы) [2].

Протионамид / этионамид. Фармацевтически несовместим с растворами протионамида [2]. Одновременное применение с этионамидом повышает риск побочных эффектов аминосалициловой кислоты: нежелательных реакций со стороны ЖКТ, гепатотоксичности, гипотиреоза. Необходим контроль функции печени и щитовидной железы; при тяжёлых нежелательных явлениях — отмена этионамида [1][2][3].

Фенитоин. Одновременное применение может привести к увеличению концентрации фенитоина в плазме крови с риском усиления его токсичности. Необходим мониторинг [2][3].

Дигоксин. Аминосалициловая кислота при пероральном приёме снижает абсорбцию дигоксина из ЖКТ примерно на 40 %. Актуальность этого взаимодействия для внутривенного введения оценивается как низкая [1][2][3].

Эритромицин, линкомицин. Аминосалициловая кислота нарушает всасывание эритромицина и линкомицина [1][3].

Цианокобаламин (витамин B₁₂). Аминосалициловая кислота нарушает усвоение витамина B₁₂ (снижение всасывания при приёме 5 г препарата — на 55 %), что может привести к B₁₂-дефицитной анемии. При лечении более 1 месяца необходим приём витамина B₁₂ [1][2][3].

Непрямые антикоагулянты (производные кумарина, индандиона). Аминосалициловая кислота усиливает эффект антикоагулянтов; требуется коррекция дозы антикоагулянтов [1][2][3].

Салицилаты, НПВП (фенилбутазон и др.). Препараты с высоким связыванием с белками плазмы повышают концентрацию и увеличивают продолжительность нахождения аминосалициловой кислоты в плазме крови [2][3].

Метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты. Аминосалициловая кислота ингибирует всасывание фолиевой кислоты, что может повысить токсичность антагонистов фолиевой кислоты. Необходим контроль токсичности при одновременном применении [2].

Пробенецид. Снижает экскрецию аминосалициловой кислоты, повышая её концентрацию в плазме крови [1][2][3].

Аммония хлорид. Повышает риск развития кристаллурии [1][2][3].

Дифенгидрамин. Снижает эффективность (концентрацию в плазме) аминосалициловой кислоты [2][3].

Гормоны щитовидной железы, их аналоги и антагонисты (включая антитиреоидные средства). На фоне применения аминосалициловой кислоты (парааминобензойной кислоты) изменяется концентрация тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Требуется контроль [1][2][3].

Антацидные средства. Не нарушают абсорбцию аминосалициловой кислоты [1][3].

Стрептомицин. Аминосалициловая кислота уменьшает вероятность развития бактериальной устойчивости к стрептомицину [1].

Снижение функции почек на фоне туберкулезной интоксикации или специфического поражения не является противопоказанием к назначению.

Мониторинг активности печеночных трансаминаз.

В комбинации с диагностическими исследованиями: может влиять на результаты теста на глюкозурию и уробилиноген с использованием реактива Эльриха.

Водные растворы аминосалицилатов нестабильны и должны использоваться непосредственно после приготовления. Раствор или сироп натрия аминосалицилата в сорбитоле разрушается особенно быстро. Изменение цвета раствора не является достоверным индикатором разрушения аминосалицилата натрия и свидетельствует только об окислении м-аминофенола.

Не представлен в Фармакопее США.

В ходе лечения рекомендован мониторинг следующих параметров:

• Функциональное состояние печени (активность трансаминаз) — регулярно [1][2][3].
• Общий анализ крови (лейкоциты, тромбоциты, эритроциты) — систематически [1][2][3].
• Общий анализ мочи (протеинурия, гематурия, цилиндрурия, глюкозурия) — систематически [1][2][3].
• Функциональное состояние почек (концентрация мочевины, креатинина) — при высоких дозах и у пациентов с нарушением функции почек [2].
• Концентрация глюкозы в плазме — у пациентов с сахарным диабетом [1][2][3].
• Функция щитовидной железы (ТТГ, Т4) — до терапии и регулярно в ходе лечения, особенно при применении с этионамидом/протионамидом [2].
• Концентрация калия в плазме — при введении высоких доз, особенно у пожилых [2].
• Концентрация витамина B₁₂ — при лечении более 1 месяца [1][2][3].