Аминофиллин (Aminophylline)

Механизм действия. Аминофиллин является производным ксантина. Механизм действия реализуется через несколько взаимодополняющих путей:

1. Ингибирование фосфодиэстеразы — угнетает фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках. Повышение внутриклеточного цАМФ активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует белки, регулирующие тонус гладкомышечных клеток, что вызывает расслабление мускулатуры бронхов [1,2,3].

2. Блокада аденозиновых (пуриновых) рецепторов — блокирует аденозиновые рецепторы, что предотвращает аденозин-опосредованную бронхоконстрикцию [1,2,3].

3. Снижение поступления ионов кальция — уменьшает поступление ионов Ca²⁺ через каналы клеточных мембран, что снижает сократительную активность гладкой мускулатуры [1,2,3].

Фармакодинамические эффекты Аминофиллин оказывает бронходилатирующее действие: расслабляет мускулатуру бронхов, купирует бронхоспазм, увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию [2,3]. Нормализует дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии. Снижает тяжесть и частоту эпизодов апноэ [2,3]. Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца: увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде [2,3]. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое вазодилатирующее действие, уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток. Расширяет внепеченочные желчные пути [2,3]. Оказывает умеренный диуретический эффект за счет увеличения клубочковой фильтрации [1,2,3]. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и простагландина E₂ альфа), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию [2,3]. Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. При применении в больших дозах обладает эпилептогенным действием [2,3]. Терапевтически значимые концентрации аминофиллина в сыворотке крови составляют 10–20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мкг/мл является токсической [3]. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низком содержании препарата в крови — 5–10 мкг/мл [3].

Всасывание. При приеме внутрь быстро и полно всасывается. Биодоступность 90–100 % [3]. Пища снижает скорость абсорбции, не влияя на ее величину (большие объемы жидкости и белки ускоряют процесс). Чем выше принятая доза, тем ниже скорость абсорбции [3]. При внутривенном введении 300 мг максимальная концентрация (7 мкг/мл) достигается через 15 мин [2].

Распределение. Объем распределения (Vd) находится в диапазоне 0,3–0,7 л/кг (30–70 % от идеальной массы тела), в среднем 0,45 л/кг [3]. Время достижения Cmax при пероральном приеме — 1–2 ч [3]. Связь с белками плазмы у взрослых — 60 %, у новорожденных — 36 %, у пациентов с циррозом печени — 36 % [1,2,3]. Препарат распределяется в крови, внеклеточной жидкости и мышечной ткани, в жировой ткани не накапливается [1,2,3]. Проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке крови матери) [2,3]. Проникает в грудное молоко (10 % от принятой дозы) [2,3].

Биотрансформация. 90 % препарата метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома Р450 [2,3]. Аминофиллин при физиологических значениях pH высвобождает свободный теофиллин, который далее подвергается метаболизму в печени. В результате образуются 1,3-диметилмочевая кислота (45–55 %), обладающая фармакологической активностью, но уступающая теофиллину в 1–5 раз. Кофеин является активным метаболитом и образуется в небольших количествах. У детей старше 3 лет и у взрослых феномен кумуляции кофеина отсутствует [3].

Элиминация. Метаболиты выводятся почками. 7–13 % препарата выделяется в неизмененном виде [1,2,3]. Период полувыведения (T½) у некурящих взрослых — 5–10 часов [1,2]; у взрослых в среднем 8,7 ч [3]; у детей старше 6 месяцев — 3,7 ч [3]; у детей старше 10 месяцев — 2,5–5 часов [1,2]. Курение значительно влияет на метаболизм: у курильщиков T½ составляет 4–5 часов; после отказа от курения нормализация фармакокинетики происходит через 3–4 месяца [3].

Особые группы пациентов. Выведение препарата удлиняется у пациентов с дыхательной недостаточностью, при печеночной и сердечной недостаточности, при вирусных инфекциях и гипертермии [1,2,3]. У взрослых с хронической обструктивной болезнью легких, легочным сердцем и легочно-сердечной недостаточностью T½ превышает 24 ч [3]. Коррекция дозы может потребоваться при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме [1].

Общие для всех форм:

• Гиперчувствительность к аминофиллину и/или другим производным ксантина: кофеину, пентоксифиллину, теобромину [1,2,3].
• Выраженная артериальная гипотензия или гипертензия [1,2].
• Пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия (тахиаритмия) [1,2,3].
• Инфаркт миокарда с нарушениями сердечного ритма [1].
• Эпилепсия, повышенная судорожная готовность [1,2,3].
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [1,2,3].
• Тиреотоксикоз [1].
• Отек легких [1].
• Тяжелая коронарная недостаточность [1].
• Печеночная и/или почечная недостаточность [1,2].
• Геморрагический инсульт [1,2,3].
• Кровоизлияние в сетчатку глаза [1,2,3].
• Кровотечение в недавнем анамнезе [1].

Дополнительные противопоказания для раствора для в/в введения:

• Острая порфирия [2]

Дополнительные противопоказания для таблеток:

• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения) [3]
• Гастрит с повышенной кислотностью [3]
• Детский возраст до 3 лет [3]

• Возраст старше 55 лет и неконтролируемый гипотиреоз (возможность кумуляции) [1,2,3]
• Сепсис, длительная гипертермия [1,2]
• Гастроэзофагеальный рефлюкс [1,2,3]
• Аденома/гиперплазия предстательной железы [1,2,3]
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе) [2,3]
• Распространенный атеросклероз сосудов [2,3]
• Выраженные нарушения функции печени и почек [1,2]
• Беременность, период новорожденности [1]
• Детский возраст до 14 лет — из-за возможных побочных явлений [2]
• Тяжелая коронарная недостаточность (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия) [3]
• Частая желудочковая экстрасистолия [3]
• Кровотечение из желудочно-кишечного тракта в недавнем анамнезе [3]
• Пожилой возраст [3]
• Хронический алкоголизм [1]

Беременность. Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2,3]. Препарат проникает через плацентарный барьер; концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке крови матери [2,3]. Возможна тахикардия у плода при приеме в III триместре беременности [2,3].

Лактация. Аминофиллин проникает в грудное молоко (10 % от принятой дозы) [2,3]. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить [1,2]. Применение возможно только в случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка; в случае необходимости применения в высоких дозах грудное вскармливание следует прекратить [3].

Отсутствуют данные по влиянию аминофиллина на фертильность мужчин или женщин [1,2].

Таблетки (пероральный прием)

• Взрослые: 150 мг 1–3 раза в день после еды. Длительность курса — от нескольких дней до нескольких месяцев в зависимости от течения заболевания и переносимости. Высшие дозы для взрослых: разовая — 0,5 г, суточная — 1,5 г [3].
• Дети от 3 до 18 лет: 7–10 мг/кг в сутки в 4 приема. Высшие дозы: разовая — 7 мг/кг, суточная — 15 мг/кг [3].
• Дети от 0 до 3 лет: безопасность и эффективность не установлены [3].

Раствор для внутривенного введения, 24 мг/мл: Перед введением раствор необходимо нагреть до температуры тела [2].

• Взрослые: внутривенно медленно (в течение 4–6 минут) по 5–10 мл (0,12–0,24 г), предварительно разведенных в 10–20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение (10–20 мл разводят в 100–150 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводят со скоростью 30–50 капель в минуту). До 3 раз в сутки, не более 14 дней. Высшие дозы: разовая — 0,25 г, суточная — 0,5 г [2].
• Дети: внутривенно капельно из расчета разовой дозы 2–3 мг/кг. Высшие дозы: разовая — 3 мг/кг; суточные: до 3 мес — 0,03–0,06 г, 4–12 мес — 0,06–0,09 г, 2–3 лет — 0,09–0,12 г, 4–7 лет — 0,12–0,24 г, 8–18 лет — 0,25–0,5 г [2].

Раствор для внутримышечного введения, 240 мг/мл: Вводят внутримышечно глубоко в верхний квадрант ягодичной мышцы [1].

• Взрослые: 1 мл (240 мг) до 3 раз в сутки, не более 14 дней. Концентрация в сыворотке не должна превышать 20 мкг/мл. Высшие дозы: разовая — 0,5 г, суточная — 1,5 г [1].
• Курящие пациенты: рекомендуется увеличить дозу: разовая — 0,7 г [1].
• Пожилые пациенты: может потребоваться уменьшение дозы: разовая — 0,3 г [1].
• Дети: высшие дозы внутримышечно: разовая — 7 мг/кг, суточная — 15 мг/кг [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Анорексия, снижение аппетита, гастралгия, диарея, тошнота, рвота (в т.ч. с кровью), желудочно-кишечное кровотечение, тахикардия, желудочковые аритмии, тремор, генерализованные судороги, тахипноэ, гипервентиляция, резкое понижение артериального давления, гиперемия кожи лица, бессонница, двигательное возбуждение, тревожность, светобоязнь [1,2,3]. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные припадки (особенно у детей без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией [2,3].

Лечение

• Отмена препарата. Стимуляция выведения из организма: форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ (эффективность невысока), перитонеальный диализ (неэффективен) [1,2,3]. При пероральном приеме: промывание желудка, назначение активированного угля, слабительных средств, промывание кишечника комбинацией макрогола и электролитов (кишечный лаваж) [3].
• При возникновении судорог — поддерживать проходимость дыхательных путей и проводить оксигенотерапию; для купирования судорог — диазепам внутривенно 0,1–0,3 мг/кг (не более 10 мг) [2,3]. Нельзя применять барбитураты [1,2].
• При сильной тошноте и рвоте — метоклопрамид или ондансетрон внутривенно [2,3].
• При выраженной интоксикации (содержание аминофиллина более 50 г/л) рекомендован гемодиализ [1].

Эфедрин и бета-адреностимуляторы. Усиливают действие аминофиллина за счет синергизма. Совместное применение вследствие синергичной токсичности возрастает риск возникновения аритмий [1,2]. Усиливает действие бета-адреномиметиков [3]. Рекомендация: Применять с осторожностью под мониторингом сердечного ритма; при необходимости совместного применения снизить дозы препаратов.

Производные ксантина. Совместное применение с производными ксантина (кофеин и др.), включая пентоксифиллин, противопоказано вследствие риска развития токсичности [2]. Не применяют совместно с другими производными ксантина [3].

Индукторы микросомального окисления. Фенобарбитал, фенитоин (дифенин), рифампицин, изониазид, карбамазепин, сульфинпиразон, аминоглутетимид, пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы, морацизин — являясь индукторами микросомального окисления, повышают клиренс аминофиллина, что снижает его эффективность и может потребовать увеличения дозы [1,2,3]. Ритонавир и лекарственные средства, содержащие гиперицин (препараты зверобоя продырявленного), также снижают активность аминофиллина [3]. Рекомендация: Контролировать концентрацию аминофиллина в плазме крови.

Ритонавир. Снижение активности аминофиллина, что может потребовать увеличения применяемых доз [3]. Мониторировать клинический эффект.

Антибиотики группы макролидов. Эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин, спирамицин снижают клиренс аминофиллина; интенсивность его действия может увеличиться, что может потребовать снижения дозы [1,2,3].

Линкомицин. Снижает клиренс аминофиллина; интенсивность его действия может увеличиться, что может потребовать снижения дозы [1,2,3].

Фторхинолоны. Снижают клиренс аминофиллина. Эноксацин уменьшает выведение аминофиллина вследствие угнетения CYP1A2; при этом действие аминофиллина увеличивается на 300 %, что приводит к увеличению риска развития судорог [2]. Дозу аминофиллина при совместном применении уменьшают [1,2,3]. Рекомендация: При применении эноксацина — особая осторожность, тщательный мониторинг концентрации аминофиллина в плазме.

Флувоксамин. Совместного применения следует избегать. Если такое применение необходимо, следует уменьшить дозу аминофиллина вдвое и следить за его концентрацией в плазме крови [2].

Циметидин. Циметидин связывается с ферментативной системой цитохрома Р450 и изменяет метаболизм аминофиллина, усиливая его действие [1,2]. Рекомендация: При совместном применении может потребоваться снижение дозы аминофиллина. Мониторировать концентрацию в плазме крови.

Аллопуринол. Снижает клиренс аминофиллина; интенсивность его действия может увеличиться, что может потребовать снижения дозы [2,3].

Н₂-гистаминоблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов. Связываются с ферментативной системой цитохрома Р450 и изменяют метаболизм аминофиллина, усиливая его действие [1,2]. Аллопуринол, изопреналин, мексилетин, верапамил, дилтиазем, дисульфирам, рекомбинантный интерферон альфа, пэгинтерферон, ранитидин, febuxostat, метотрексат, пропафенон, тиабендазол, пентоксифиллин, ацикловир, рофекоксиб, фенипропаноламин, вилоксазин, вакцинация против гриппа, небольшие дозы этанола также снижают клиренс аминофиллина [2,3].

Противодиарейные препараты, кишечные сорбенты, энтеросорбенты. Ослабляют действие аминофиллина при приеме внутрь за счет снижения всасывания [1,2,3]. Рекомендация: При необходимости совместного применения соблюдать интервал не менее 1–2 часов между приемами препаратов.

Глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды. Аминофиллин повышает вероятность развития побочных эффектов: для минералокортикостероидов — гипернатриемия [2,3]. Рекомендация: Применять с осторожностью, мониторировать уровень электролитов, особенно натрия при совместном применении с минералокортикостероидами.

Средства для общей анестезии. Аминофиллин повышает вероятность развития побочных эффектов: возрастает риск возникновения желудочковых аритмий [2,3]. Рекомендация: Применять с крайней осторожностью, с мониторингом сердечного ритма. По возможности отменить аминофиллин перед плановой анестезией.

Средства, возбуждающие центральную нервную систему. Аминофиллин увеличивает нейротоксичность [1,2,3]. Не рекомендуется применять одновременно [1].

Доксапрам. При одновременном применении с аминофиллином увеличивает стимуляцию дыхательного центра [2]. Рекомендация: При совместном применении учитывать суммарный стимулирующий эффект на дыхательный центр; мониторировать состояние пациента.

Диуретики. Аминофиллин усиливает действие диуретиков за счет увеличения клубочковой фильтрации и уменьшения канальцевой реабсорбции [1,2,3]. Рекомендация: При совместном применении контролировать водно-электролитный баланс, уровень электролитов в крови.

Препараты лития. Аминофиллин снижает эффективность препаратов лития [2,3]. Подавляет терапевтические эффекты карбоната лития [1]. Рекомендация: При необходимости совместного применения контролировать концентрацию лития в крови и клинический эффект; при необходимости корректировать дозу лития.

Бета-адреноблокаторы. Бета-адреноблокаторы препятствуют бронходилатирующему действию аминофиллина и могут вызвать бронхоспазм. Назначение бета-адреноблокаторов снижает эффективность аминофиллина и одновременно способно увеличить интенсивность его действия (снижается клиренс), что может потребовать снижения его дозы [1,2,3].

Антикоагулянты. С осторожностью назначают одновременно с антикоагулянтами из-за опасности развития кровотечений [1,2,3]. Рекомендация: Контролировать показатели свертываемости крови (МНО, протромбиновое время).

Антиагреганты. С осторожностью назначают одновременно (тиклопидин снижает клиренс аминофиллина) [2,3].

Раствор для в/в введения несовместим с растворами глюкозы, фруктозы и левулозы; фармацевтически несовместим с растворами кислот (необходимо принимать во внимание pH смешиваемых растворов) [2]. Раствор для в/м введения нельзя разводить или смешивать с другими растворами [1].

• Растворы аминофиллина не вводят подкожно, так как обладают местнораздражающим действием [1].
• Необходима осторожность при употреблении больших количеств кофеинсодержащих продуктов или напитков [3].
• Концентрация аминофиллина в сыворотке крови не должна превышать 20 мкг/мл [1].
• У пациентов пожилого возраста препарат назначается с осторожностью [3].
• Неконтролируемый гипотиреоз у лиц старше 55 лет создает риск кумуляции [1,2,3], в связи с чем у этой категории пациентов может потребоваться коррекция дозы.

В период лечения не рекомендуется управление транспортными средствами, а также занятие видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций и точных движений [1,2,3].

По данным источника [1]: не рекомендуется в течение 24 ч после введения управление транспортными средствами.