Амброксол (Ambroxol)

Механизм действия. Амброксол увеличивает секрецию в дыхательных путях, снижает вязкость мокроты, усиливает продукцию лёгочного сурфактанта и стимулирует двигательную активность ресничек мерцательного эпителия. Указанные эффекты приводят к усилению тока и транспорта слизи (мукоцилиарного клиренса), что улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель. По данным источников [4], амброксол дополнительно стимулирует серозные клетки желёз слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделение сурфактанта в альвеолах и бронхах; нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Активируя гидролизующие ферменты и усиливая высвобождение лизосом из клеток Клара, снижает вязкость мокроты. Повышает двигательную активность ресничек мерцательного эпителия. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких длительная терапия амброксолом (в течение 6 месяцев) приводила к значительному снижению числа и длительности обострений, а также достоверному уменьшению продолжительности применения антибиотиков, что проявлялось уже после 2 месяцев терапии. Применение препарата вызывало статистически значимое улучшение клинических симптомов заболевания (затруднённое отхождение мокроты, кашель, одышка, патологические аускультативные признаки) в сравнении с плацебо.

Нервная система (местная анестезия). In vitro и в исследованиях на животных показано, что амброксол оказывает местноанестезирующее действие за счёт блокирования натриевых каналов нейронов. Эти свойства согласуются с клиническими данными: более быстрое облегчение боли при лечении заболеваний верхних дыхательных путей с применением ингаляций амброксола [1,5].

Иммунная система (противовоспалительное действие). Амброксол оказывает противовоспалительное действие за счёт уменьшения высвобождения цитокинов из мононуклеарных или полиморфноядерных клеток, присутствующих как в крови, так и в тканях.

Взаимодействие с антибиотиками. При совместном применении с антибиотиками (амоксициллин, цефуроксим, эритромицин, доксициклин) амброксол увеличивает их концентрацию в бронхиальном секрете.

Всасывание. Для всех лекарственных форм амброксола немедленного высвобождения характерна быстрая и почти полная абсорбция из желудочно-кишечного тракта с линейной зависимостью от дозы в терапевтическом интервале концентраций. Максимальная концентрация амброксола в плазме крови (Cmax) при пероральном приёме достигается через 1–2,5 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность амброксола. Абсолютная биодоступность составляет 70–80 % [3], 79 % [5,6].

Распределение. В терапевтическом интервале концентраций связывание с белками плазмы крови составляет примерно 90 %. Амброксол быстро и в значительной степени распределяется из крови в различные ткани. Объём распределения составляет 552 л. Самые высокие концентрации активного компонента препарата наблюдаются в лёгких.

Биотрансформация. Примерно 30 % принятой пероральной дозы подвергается эффекту первичного прохождения через печень. Амброксол метаболизируется преимущественно в печени, где происходит его глюкуронирование и расщепление (примерно 10 % от дозы) до дибромантраниловой кислоты, помимо образования некоторых второстепенных метаболитов. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что метаболизм амброксола до дибромантраниловой кислоты происходит при участии изофермента CYP3A4.

Элиминация. В течение 3 дней после перорального приёма амброксола в моче обнаруживается приблизительно 6 % от принятой дозы в форме свободного соединения и примерно 26 % от дозы в форме конъюгата. Конечный период полувыведения амброксола составляет приблизительно 10 ч. Общий клиренс составляет примерно 660 мл/мин; почечный клиренс после перорального приёма амброксола составляет приблизительно 8 % от общего клиренса. Количество препарата, выделенного с мочой в течение 5 дней, составило 83 % от дозы (по методу с использованием радиоактивной метки). Общий период полувыведения препарата и его метаболитов составляет около 22 ч [3].

Особые группы пациентов.

• Пациенты с печёночной недостаточностью: у пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола замедлено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови примерно в 1,3–2 раза. Поскольку амброксол обладает широким терапевтическим диапазоном, коррекция дозы не требуется.
• Возраст, пол: не обнаружено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику амброксола, поэтому коррекция дозы не требуется.

• Гиперчувствительность к амброксолу.
• Беременность (I триместр).
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 6 лет — для раствора для приёма внутрь 30 мг/5 мл [2] и таблеток 30 мг [6].
• Детский возраст до 6 лет — для таблеток шипучих 30 мг [5].
• Детский возраст до 12 лет — для таблеток шипучих 60 мг [5] и таблеток диспергируемых 60 мг [4].

• Беременность (II–III триместр).
• Почечная и/или печёночная недостаточность.
• Нарушение моторной функции бронхов и повышенное образование мокроты (при синдроме неподвижных ресничек / первичной цилиарной дискинезии) — возможно скопление мокроты [2,3,4,5,6].
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения [4,5].
• Пациенты с ослабленным кашлевым рефлексом или нарушенным мукоцилиарным транспортом [4,5].
• Бронхиальная астма (при ингаляционном применении): амброксол может усиливать кашель, все ингаляции могут вызвать бронхоспазм [1,4,5].
• Повышенная чувствительность бронхов и/или известная атопия (ингаляционная форма) [1].

Беременность. Амброксол проникает через плацентарный барьер. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное, постнатальное развитие и на родовую деятельность. Обширный клинический опыт применения амброксола после 28 недели беременности не обнаружил свидетельств отрицательного влияния препарата на плод. Тем не менее необходимо соблюдать обычные меры предосторожности при использовании лекарственных препаратов во время беременности. Применение амброксола в I триместре беременности противопоказано. Во II и III триместрах беременности применение препарата возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Амброксол может экскретироваться с грудным молоком. Несмотря на то, что нежелательные эффекты у детей в период грудного вскармливания не наблюдались, применение амброксола в период лактации не рекомендуется [1,3,4,5,6] / грудное вскармливание необходимо прекратить [2,3]. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания [1,2,3].

Доклинические исследования амброксола не выявили отрицательного воздействия на фертильность.

Раствор для приёма внутрь и ингаляций, 7,5 мг/мл (1 мл = 25 капель) [1]

Приём внутрь:

• Взрослые и дети старше 12 лет: 4 мл (100 капель) 3 раза в сутки.
• Дети от 6 до 12 лет: 2 мл (50 капель) 2–3 раза в сутки.
• Дети от 2 до 6 лет: 1 мл (25 капель) 3 раза в сутки.
• Дети до 2 лет: 1 мл (25 капель) 2 раза в сутки.

Капли можно разводить в воде, чае, соке или молоке. Применять независимо от приёма пищи. Последний приём — не позднее 18 ч.

Ингаляции:

• Взрослые и дети от 6 до 18 лет: 1–2 ингаляции по 2–3 мл раствора в сутки.
• Дети до 6 лет: 1–2 ингаляции по 2 мл раствора в сутки.

Для ингаляций использовать любое современное оборудование (кроме паровых ингаляторов). Для достижения максимального увлажнения смешивать препарат с 0,9 % раствором натрия хлорида в соотношении 1:1. Ингаляции проводить в режиме обычного дыхания. Перед ингаляцией рекомендуется подогреть раствор до температуры тела. Больным с бронхиальной астмой проводить ингаляцию после приёма бронхолитических препаратов.

Раствор для приёма внутрь, 30 мг/5 мл [2]

• Взрослые: 5 мл 3 раза в сутки; при необходимости усиления терапевтического эффекта — 10 мл 2 раза в сутки.
• Дети от 6 до 12 лет: 2,5 мл 2–3 раза в сутки.
• Дети старше 12 лет: режим дозирования как у взрослых.
• Дети до 6 лет: противопоказано.

Принимать независимо от приёма пищи. При сохранении симптомов в течение 4–5 дней — обратиться к врачу.

Сироп, 15 мг/5 мл [3]

• Взрослые: 10 мл 3 раза в сутки.
• Дети до 2 лет: 2,5 мл 2 раза в сутки.
• Дети от 2 до 6 лет: 2,5 мл 3 раза в сутки.
• Дети от 6 до 12 лет: 5 мл 2–3 раза в сутки.
• Дети старше 12 лет: режим дозирования как у взрослых.

Принимать независимо от приёма пищи. Последний приём — не позднее 18 ч. При сохранении симптомов в течение 4–5 дней — обратиться к врачу.

Таблетки диспергируемые, 30 мг и 60 мг [4]

• Взрослые (первые 2–3 дня): 30 мг (1 таблетка 30 мг или ½ таблетки 60 мг) 3 раза в сутки; при необходимости усиления эффекта — 60 мг (2 таблетки 30 мг или 1 таблетка 60 мг) 2 раза в сутки. В последующие дни: 30 мг 2 раза в сутки.
• Дети от 12 до 18 лет: режим дозирования как у взрослых.
• Дети от 6 до 12 лет: 15 мг (½ таблетки 30 мг) 2–3 раза в сутки.
• Дети от 2 до 6 лет: 7,5 мг (¼ таблетки 30 мг) 3 раза в сутки.
• Дети до 2 лет: 7,5 мг (¼ таблетки 30 мг) 2 раза в сутки.
• Таблетки 60 мг противопоказаны детям до 12 лет.

Таблетки растворяют в небольшом количестве воды (около 20 мл) с получением суспензии; можно также проглотить целиком или разделить на части. Принимать независимо от приёма пищи. Не рекомендуется принимать более 4–5 дней без назначения врача.

Таблетки шипучие, 30 мг и 60 мг [5]

• Взрослые (первые 2–3 дня): 30 мг (1 таблетка 30 мг или ½ таблетки 60 мг) 3 раза в сутки; при необходимости усиления эффекта — 60 мг 2 раза в сутки. В последующие дни: 30 мг 2 раза в сутки.
• Дети от 12 до 18 лет: режим дозирования как у взрослых.
• Дети от 6 до 12 лет: 15 мг (½ таблетки 30 мг) 2–3 раза в сутки.
• Дети до 6 лет: не следует назначать таблетки шипучие 30 мг в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования; таблетки 60 мг — противопоказаны детям до 12 лет.

Таблетку растворяют в стакане воды (около 200 мл) и выпивают. Принимать независимо от приёма пищи. Не рекомендуется принимать более 4–5 дней без назначения врача. Не следует принимать непосредственно перед сном.

Таблетки, 30 мг [6]

• Взрослые: 30 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки; при необходимости — 60 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки.
• Дети от 12 до 18 лет: режим дозирования как у взрослых.
• Дети от 6 до 12 лет: 15 мг (½ таблетки) 2–3 раза в сутки.
• Дети до 6 лет: противопоказано.

Принимать внутрь, запивая жидкостью, независимо от приёма пищи. Последний приём — не позднее 18 ч.

Общие рекомендации по применению муколитиков (все формы): необходимо потреблять достаточное количество жидкости; избегать совместного приёма с противокашлевыми препаратами; выполнение дыхательной гимнастики, дренирующего массажа и активное откашливание способствуют удалению разжиженной мокроты из бронхолёгочных путей.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

По данным источника [4], анафилактические реакции, включая анафилактический шок, кожный зуд и ангионевротический отёк наблюдались при широком применении препарата; с 95 % вероятностью частота данных побочных реакций — нечасто (≥1/1000, но <1/100), но возможно и ниже; точную частоту трудно оценить.*

Симптомы. Специфических симптомов передозировки амброксола у человека не описано. Наблюдаемые симптомы передозировки соответствовали известным нежелательным реакциям препарата, применяемого в рекомендованных дозах: тошнота, диспепсия, рвота, диарея, боль в животе, изжога [3]. По данным источника [5], при выраженной передозировке возможно значительное снижение артериального давления; имеются сообщения о появлении кратковременного беспокойства.

Лечение. Искусственная рвота, промывание желудка в первые 1–2 ч после приёма препарата; приём жиросодержащих продуктов [2,6]; симптоматическая терапия. Из-за высокой степени связывания амброксола с белками плазмы крови (80–90 %) форсированный диурез и гемодиализ неэффективны [2,6].

Противокашлевые препараты. Не рекомендуется одновременное применение амброксола и противокашлевых препаратов (кодеин и другие), так как за счёт подавления кашлевого рефлекса может возникнуть опасность скопления мокроты в просвете дыхательных путей с затруднением выделения [1,2]. У пациентов с ослабленным кашлевым рефлексом — применять с осторожностью [4,5]. Рекомендация: При необходимости совместного применения — тщательный мониторинг состояния дыхательных путей; у тяжелобольных — аспирация мокроты.

Антибиотики: амоксициллин, цефуроксим, эритромицин, доксициклин. При совместном применении амброксол увеличивает проникновение указанных антибиотиков в бронхиальный секрет. Клинически значимых нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами не сообщалось.

Кромоглициевая кислота. Раствор для приёма внутрь и ингаляций не рекомендуется смешивать с кромоглициевой кислотой и щелочными растворами [1]. Повышение значения pH раствора выше 6,3 может вызвать выпадение осадка амброксола гидрохлорида или появление опалесценции.

• Не следует комбинировать с противокашлевыми средствами, затрудняющими выведение мокроты.
• Имеются единичные сообщения о тяжёлых поражениях кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП) и многоформная экссудативная эритема, совпавшие по времени с назначением отхаркивающих препаратов, таких как амброксол. В большинстве случаев они могут быть объяснены тяжестью основного заболевания и/или сопутствующей терапией. У пациентов с указанными синдромами в ранней фазе могут появляться температура, боль в теле, ринит, кашель и боль в горле; при симптоматическом лечении возможно ошибочное назначение «противопростудных» средств. При появлении новых поражений кожи и слизистых оболочек рекомендуется прекратить лечение амброксолом и немедленно обратиться за медицинской помощью [1,2,3,4,5,6].
• У пациентов с нарушением моторики бронхов и с большим количеством мокроты (например, при синдроме первичной цилиарной дискинезии) препарат следует применять с осторожностью, так как он может вызывать скопление мокроты.
• У пациентов с нарушением функции почек или тяжёлыми заболеваниями печени препарат не следует применять без назначения врача. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени следует ожидать накопления метаболитов амброксола, образующихся в печени [1,2,3,6]; пациенты с нарушениями функции почек или тяжёлыми заболеваниями печени должны принимать амброксол с особой осторожностью, соблюдая бо́льшие интервалы между приёмами или применяя меньшую дозу [4,5].
• У тяжелобольных следует выполнять аспирацию разжиженной мокроты [4,5].
• У пациентов с бронхиальной астмой амброксол может усиливать кашель [4,5]. Все ингаляции могут вызывать бронхоспазм, поэтому не рекомендуется использовать ингаляционную форму у пациентов с повышенной чувствительностью бронхов и/или известной атопией [1].
• Не следует принимать амброксол непосредственно перед сном [4,5].

Амброксол не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,3]. Не было выявлено случаев влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами [2,5,6]. Специальные исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводились [2,4,5,6].