Амбризентан (Ambrisentan)

Фармакотерапевтическая группа: антигипертензивные средства; другие антигипертензивные средства; антигипертензивные средства для лечения лёгочной артериальной гипертензии.

Механизм действия. Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ET-A), активным при приёме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Амбризентан блокирует ET-A-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенок сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, которая приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток. Селективность амбризентана в отношении ET-A-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа В (ET-B), как ожидается, сохраняет опосредованную ET-B-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина). Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ. Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации B-натрийуретического пептида (BNP).

Электрофизиология сердца. Влияние амбризентана на скорректированный интервал QT (QTc) оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах. Прием амбризентана в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывал значимого влияния на интервал QTc. Прием амбризентана в дозе 40 мг приводил к удлинению среднего интервала QTc на 5 мс при Тmax; верхняя граница 90%-го доверительного интервала (90% ДИ) составила 9 мс. Влияние одновременного применения амбризентана и ингибиторов его метаболизма (например, кетоконазола, циклоспорина А) на длину интервала QT неизвестно.

Клиническая эффективность

• Монотерапия амбризентаном

Эффективность амбризентана была оценена в двух рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ARIES-1 и ARIES-2 продолжительностью 12 недель. Исследование ARIES-1 было проведено с участием 202 пациентов, которые получали амбризентан в суточных дозах 5 мг и 10 мг или плацебо. В исследовании ARIES-2 участвовало 192 пациента, которые получали амбризентан в суточных дозах 2,5 мг и 5 мг или плацебо. В обоих исследованиях основным показателем эффективности было улучшение переносимости физической нагрузки, которое оценивали по увеличению дистанции в тесте шестиминутной ходьбы (Т6МХ). Улучшение среднего показателя Т6МХ по сравнению с исходным показателем наблюдалось через 4 недели терапии и сохранялось на 12 неделе. В группе амбризентана 5 мг скорректированное по плацебо улучшение среднего показателя Т6МХ по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе составило 30,6 м (p = 0,008) в исследовании ARIES-1 и 59,4 м (p < 0,001) в исследовании ARIES-2. В группе амбризентана 10 мг в исследовании ARIES-1 скорректированное по плацебо улучшение среднего показателя Т6МХ по сравнению с исходным показателем составило 51,4 м (p < 0,001). По результатам объединённого анализа наблюдалась статистически значимая отсрочка клинического ухудшения ЛАГ в группе амбризентана по сравнению с плацебо (p < 0,001), при этом отношение рисков составило 0,29 (95% ДИ: 0,14; 0,59), что свидетельствовало о 71% снижении риска клинического ухудшения через 12 недель в группе амбризентана по сравнению с плацебо.

• Амбризентан в комбинации с тадалафилом

Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании AMBITION, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у 610 пациентов с ЛАГ II–III функционального класса по ВОЗ. У пациентов, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединёнными результатами при монотерапии (снижение на 67% по сравнению с 50% соответственно; p < 0,0001). У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения (комбинированная конечная точка: смерть, госпитализация по поводу ЛАГ, прогрессирование заболевания, неудовлетворительный клинический ответ) по сравнению с объединёнными данными монотерапии (p = 0,0002). Снижение риска составило 50% (отношение рисков 0,50; 95% ДИ: 0,348; 0,724).

Всасывание. Амбризентан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая Cmax примерно через 1,5 ч после приёма внутрь независимо от времени приёма пищи. Величина Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе во всём диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приёма препарата. В исследовании по изучению влияния приёма пищи при применении амбризентана натощак и во время приёма пищи с высоким содержанием жира было показано, что Cmax снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение Cmax клинически не значимо, таким образом, амбризентан можно принимать независимо от времени приёма пищи.

Распределение. Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98,8% и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0,2–20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96,5%) и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином. Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме 0,57 у мужчин и 0,61 у женщин.

Биотрансформация. Амбризентан подвергается глюкуронидации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9, UGT2B7 и UGT1A3) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронидации превращается в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана; связывающая способность этого метаболита в отношении ET_A-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. По результатам доклинических исследований амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств.

Выведение. Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печёночного и/или внепечёночного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21% — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приёма внутрь приблизительно 22% принятой дозы обнаруживается в моче: 3,3% в виде неизменённого амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. Период полувыведения из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 13,6–16,5 ч у здоровых добровольцев и 12,9–17,9 ч у пациентов с ЛАГ.

Особые популяции. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.

• При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана специально не изучалась; однако, поскольку почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведёт к значимому увеличению экспозиции.
• При тяжёлой печёночной недостаточности применение противопоказано, так как основными путями метаболизма амбризентана являются глюкуронидация и окисление с последующим выведением через кишечник с желчью.

• Гиперчувствительность к амбризентану.
• Идиопатический лёгочный фиброз с вторичной лёгочной гипертензией или без неё
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надёжными методами контрацепции
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью)
• Повышение активности «печёночных» трансаминаз: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 3×ВГН
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены)

• Нарушение функции печени (риск увеличения экспозиции амбризентана).
• Одновременное применение с циклоспорином А (требуется снижение дозы).
• Клинически значимая правожелудочковая сердечная недостаточность.
• Имеющееся ранее заболевание печени или повышение активности трансаминаз, связанное с применением других лекарственных препаратов.
• Клинически значимая анемия (не рекомендуется начинать терапию).
• Имеющаяся задержка жидкости (рекомендуется провести терапию до начала применения амбризентана).
• Тяжёлое нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин): начинать с осторожностью, особую осторожность соблюдать при повышении дозы до 10 мг.
• Лёгочная веноокклюзионная болезнь (при развитии острого отёка лёгких следует учесть возможность наличия данного заболевания).
• Пациенты в возрасте ≥ 65 лет: более высокий риск периферических отёков.
• Аутоиммунный гепатит в анамнезе (были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита на фоне терапии).

Беременность. В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению амбризентана во время беременности не проводили. Амбризентан противопоказан во время беременности. Перед началом лечения амбризентаном врач должен провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции во время терапии амбризентаном и в течение не менее 3 месяцев после её завершения. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности и о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае наступления или подозрения на беременность. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Применение противопоказано в период грудного вскармливания. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии амбризентаном, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Развитие тестикулярной канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Хотя в исследовании ARIES-E не было выявлено чётких доказательств пагубного влияния длительной экспозиции амбризентана на количество спермы, длительное применение амбризентана было связано с изменениями маркеров сперматогенеза. В плазме крови наблюдалось снижение концентрации ингибина-B и увеличение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Влияние амбризентана на мужскую фертильность у человека не установлено, но нельзя исключать возможность ухудшения сперматогенеза. Длительное применение амбризентана в клинических исследованиях не было связано с изменением уровня тестостерона в плазме крови.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые от 18 лет). Начало терапии и наблюдение должны проводиться только врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Монотерапия. В монотерапии лечение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается её увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия с тадалафилом. При применении в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки.

Особые режимы дозирования

• Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому коррекция дозы маловероятна. Существует ограниченный опыт применения у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин); терапию следует начинать с осторожностью, особую внимательность соблюдать при повышении дозы до 10 мг.
• Нарушение функции печени: применение у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени или клинически значимым повышением активности «печёночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) противопоказано.
• Применение с циклоспорином А: доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки; пациент должен находиться под наблюдением.
• Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют. Не применять.

Способ применения. Таблетки принимают внутрь, вне зависимости от времени приёма пищи, запивая водой. Не рекомендуется делить, разламывать или жевать таблетки. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что резкое прекращение лечения амбризентаном не сопровождается синдромом отмены в виде усиления симптомов ЛАГ.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Безопасность амбризентана оценивали при применении в виде монотерапии и/или в составе комбинированной терапии в клинических исследованиях с участием более чем 1200 пациентов с ЛАГ. Данные получены из 12-недельного плацебо-контролируемого исследования (ARIES-C), долгосрочного неконтролируемого исследования (AMBITION и ARIES-E), а также из рутинного фармаконадзора. Для дозозависимых нежелательных реакций категория частоты встречаемости отражена для более высокой дозы амбризентана (10 мг).

• Примечание по анемии: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи анемии, требующей переливания крови. Частота встречаемости снижения уровня гемоглобина (анемии) была выше в группе пациентов, получающих 10 мг амбризентана. Частота встречаемости анемии увеличивалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (15%) по сравнению с монотерапией амбризентаном и тадалафилом (7% и 11% соответственно).
• Примечание по ГГТ: у ряда пациентов (19%) было продемонстрировано повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (> 3×ВГН). Клиническая значимость неизвестна.

Симптомы. У здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг препарата (в 5–10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось возникновением головной боли, приливов, головокружения, тошноты и заложенности носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению артериального давления (АД).

Лечение. Симптоматическое. Специфического антидота нет. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить объём циркулирующей крови введением кристаллоидов), направленных на поддержку АД.

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронидации и, в меньшей степени, за счёт окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A4 и, в ещё меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

Циклоспорин А. При одновременном применении циклоспорина А (100–150 мг 2 раза в сутки) значения Cmax и AUC амбризентана увеличивались на 48% и 121% соответственно. На основании этих данных доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином А. Многократный приём амбризентана не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А. Рекомендация: снизить дозу амбризентана до 5 мг/сут, усиленный контроль состояния пациента.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4 Повторные дозы кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) увеличивали AUC и Cmax амбризентана на 35% и 20% соответственно. Эти изменения маловероятно имеют клиническое значение. Рекомендация: коррекции дозы амбризентана при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 не требуется.

Рифампицин и другие индукторы CYP3A4 Повторные дозы рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) первоначально вызывали временное увеличение AUC амбризентана (на 87–79% после первичного и вторичного приёма), однако к 8-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении не было. Рекомендация: коррекции дозы не требуется; пациенты, получающие амбризентан, должны находиться под наблюдением после начала лечения рифампицином.

Силденафил. Приём силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза в сутки) не оказывал значимого влияния на фармакокинетику амбризентана. Помимо незначительного повышения Cmax силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, других клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не выявлено. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Тадалафил. Приём тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в сочетании с однократным приёмом амбризентана не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана не влияло на фармакокинетику тадалафила. Рекомендация: совместное применение возможно; является основой одобренной комбинированной терапии ЛАГ.

Варфарин. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. При совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана. У пациентов с ЛАГ, получающих варфарин, одновременное применение амбризентана не приводило к клинически значимому изменению ПТВ, МНО или дозы антикоагулянта. Рекомендация: специального мониторинга МНО не требуется, однако при клинической необходимости стандартный контроль антикоагулянтной терапии должен продолжаться.

Дигоксин. Многократный приём амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению Cmax на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приёма амбризентана было сочтено клинически незначительным. Рекомендация: коррекции дозы амбризентана не требуется.

Омепразол и другие ингибиторы CYP2C19 В клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы. Амбризентан незначительно снижал Cmax и AUC этинилэстрадиола (на 8% и 4% соответственно) и незначительно увеличивал аналогичные показатели норэтиндрона (на 13% и 14% соответственно). Эти изменения клинически незначимы. Рекомендация: коррекции дозы контрацептивов не требуется; однако надёжная контрацепция остаётся обязательной у женщин репродуктивного возраста на весь период лечения и в течение 3 месяцев после его завершения.

Другие препараты для лечения ЛАГ (простаноиды, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы). Эффективность и безопасность амбризентана при совместном применении с простаноидами и стимуляторами растворимой гуанилатциклазы не были специально изучены в контролируемых клинических исследованиях. Специфических лекарственных взаимодействий на основании известных данных по биотрансформации не предполагается, однако специфические исследования не проводились. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении.

Нарушение функции печени. Повышение активности печёночных трансаминаз наблюдается при применении антагонистов рецепторов эндотелина. Если активность трансаминаз АЛТ или АСТ превышает ВГН более чем в 3 раза, то начинать терапию амбризентаном не рекомендуется. Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями. В случае клинически значимого повышения активности печёночных трансаминаз, или если повышение активности трансаминаз сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), лечение амбризентаном необходимо прекратить. Лечение необходимо прекратить, если активность печёночных трансаминаз составляет > 5 ВГН, или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина > 2 ВГН. При нормализации активности трансаминаз (при отсутствии желтухи и клинических симптомов нарушения функции печени) можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения амбризентана.

Аутоиммунный гепатит. При терапии амбризентаном были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в том числе возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь с амбризентаном остаётся неясной. Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения амбризентаном. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита — применение амбризентана необходимо прекратить.

Гематологические нарушения. При применении антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан, отмечено снижение показателей гематокрита и концентрации гемоглобина, иногда приводившее к анемии, требовавшей переливания крови. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0,8 г/дл. Концентрацию гемоглобина рекомендуется контролировать перед началом применения, через месяц, 3 месяца и в дальнейшем периодически. Пациентам с клинически значимыми признаками анемии начинать терапию не рекомендуется.

Задержка жидкости. При лечении антагонистами рецепторов эндотелина, включая амбризентан, было отмечено возникновение периферических отёков. В большинстве случаев они носили лёгкий или умеренно выраженный характер, хотя могут возникать с большей частотой и тяжестью у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Периферические отёки чаще регистрировали при применении амбризентана в дозировке 10 мг. В пострегистрационный период зарегистрированы случаи задержки жидкости, потребовавшие в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с её клиническими проявлениями перед началом курса лечения.

Лёгочная веноокклюзионная болезнь. Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отёк лёгких, следует учесть возможность наличия веноокклюзионной болезни лёгких.

Нарушение функции почек. Амбризентан не подвергается почечному метаболизму или почечному клиренсу в значимой степени, поэтому необходимость коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек маловероятна. Имеется ограниченный опыт применения у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Отсутствие эффективности при идиопатическом лёгочном фиброзе. Исследование с участием пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом было прекращено в связи с неэффективностью и более частыми госпитализациями в группе амбризентана. Амбризентан противопоказан при этом состоянии.

Применение у женщин репродуктивного возраста. Обязательна надёжная контрацепция на весь период лечения и в течение не менее 3 месяцев после его завершения. Ежемесячный тест на беременность во время всего курса лечения.

Амбризентан оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций амбризентана (таких как выраженное снижение артериального давления, головокружение, астения, утомляемость) при оценке способности пациента к выполнению задач, требующих вынесения суждений, двигательных или когнитивных навыков. Пациенты должны понимать, как на них может повлиять амбризентан, перед тем как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.