Алтеплаза (Alteplase)

Алтеплаза является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена (rt-PA) — гликопротеином, который непосредственно активирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остаётся относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведёт к растворению сгустка фибрина (фибриноспецифический тромболиз).

Фармакодинамические эффекты

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение алтеплазы в дозе 100 мг ведёт к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60 % через 4 часа), который к 24 часам, как правило, повышается на 80 % и более. Концентрации плазминогена и альфа-2-антиплазмина в крови через 4 часа уменьшаются соответственно до 20 % и 35 % от исходных значений, и через 24 часа вновь повышаются до 80 % и более. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.

Клиническая эффективность

Острый инфаркт миокарда (ОИМ). В плацебо-контролируемом исследовании LATE применение алтеплазы в дозе 100 мг в течение 3 часов во временном интервале 6–12 часов после появления симптомов приводило к снижению 30-дневной летальности в сравнении с плацебо. Применение препарата в дозе 100 мг в течение 90 минут совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой летальностью через 30 дней (6,3 %) в сравнении с терапией стрептокиназой (7,3 %) (р=0,001). При 3-часовой инфузии у пациентов с ОИМ, в сравнении с плацебо, отмечено увеличение 30-дневной выживаемости, улучшение функции левого желудочка, уменьшение размеров инфаркта, достоверно меньшее число эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков и перикардита.

Острая массивная ТЭЛА. У пациентов с острой массивной тромбоэмболией лёгочной артерии и гемодинамической нестабильностью тромболитическая терапия алтеплазой приводит к быстрому уменьшению размера тромба и снижению давления в лёгочной артерии. Данные по летальности отсутствуют.

Острый ишемический инсульт. В исследованиях NINDS A/B у значительной части пациентов, получавших алтеплазу, отмечен благоприятный исход (минимальная инвалидизация или полное выздоровление) в сравнении с плацебо. Исследование ECASS III (Европа, пациенты с лечением в период 3–4,5 часов от начала симптомов) показало: благоприятный исход (mRS 0–1 через 90 дней) у 52,4 % пациентов группы алтеплазы против 45,2 % в группе плацебо (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,02–1,76; P=0,038). Смертность достоверно не различалась (алтеплаза 7,7 %, плацебо 8,4 %). По прошествии 4,5 часов соотношение польза/риск становится неблагоприятным.

Пожилые пациенты (старше 80 лет). Мета-анализ данных 6756 пациентов показал, что вероятность благоприятного исхода инсульта напрямую зависит от времени начала терапии во всех возрастных группах; польза терапии не зависит от возраста. У пациентов старше 80 лет риск симптоматически проявляющегося ВЧК выше, поэтому решение должно приниматься индивидуально.

Дети (≥16 лет). Данные регистра SITS-ISTR по 25 пациентам 16–17 лет: у 19 из 21 (>90 %) пациентов исход на 90-й день был благоприятным (mRS 0–1 или 2). Симптоматического внутримозгового кровоизлияния типа PH2 не зафиксировано. Данные ограничены из-за малого объёма выборки.

Элиминация. Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550–680 мл/мин). В физиологических условиях большая часть алтеплазы в кровотоке связана с ингибитором.

Распределение. Присутствие других белков, в том числе ингибиторов алтеплазы, не препятствует печёночному клиренсу алтеплазы. Комплексы алтеплазы и её ингибитора элиминируются как свободная алтеплаза.

Биотрансформация. Метаболизируется преимущественно в печени. Не является субстратом цитохромов P450.

Выведение. Период полувыведения из плазмы (T½α) составляет 4–5 минут, что означает: через 20 минут в плазме остаётся менее 10 % от исходной концентрации алтеплазы. Для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, период полувыведения (T½β) составляет около 40 минут.

Общие противопоказания (для всех показаний):

– Гиперчувствительность к алтеплазе, гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому из вспомогательных веществ.

– Обширное кровотечение в настоящее время или в течение предшествующих 6 месяцев.

– Геморрагический диатез.

– Одновременное эффективное лечение пероральными антикоагулянтами (например, варфарином при МНО >1,3).

– Заболевания ЦНС в анамнезе (новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге).

– Внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе, подозрение на геморрагический инсульт.

– Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия.

– Обширное хирургическое вмешательство или обширная травма в течение предшествующих 14 дней, недавняя черепно-мозговая травма.

– Длительная (>10 мин) или травматичная (>2 мин) сердечно-лёгочная реанимация, роды в течение предшествующих 10 дней, недавняя пункция некомпремируемого кровеносного сосуда (подключичной или яремной вены).

– Тяжёлые заболевания печени, в т.ч. печёночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч. варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит.

– Бактериальный эндокардит, перикардит.

– Острый панкреатит.

– Подтверждённая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев.

– Артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен.

– Новообразование с повышенным риском развития кровотечения.

Дополнительные противопоказания при ОИМ и ТЭЛА:

– Геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе.

– Ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 6 месяцев (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4,5 часов).

Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте:

– Признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга; клинические симптомы ВЧК при нормальной КТ.

– Начало симптомов более чем за 4,5 часа до начала инфузии или отсутствие точных сведений о времени возникновения симптомов.

– Быстрое улучшение состояния или слабая выраженность симптомов к началу инфузии.

– Тяжело протекающий инсульт: NIHSS >25 и/или по данным КТ/МРТ.

– Судороги в начале инсульта.

– Перенесённый инсульт или серьёзная травма головы в течение предшествующих 3 месяцев.

– Наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом.

– Применение гепарина в течение 48 часов до начала инсульта при повышенном АЧТВ.

– Число тромбоцитов менее 100 000/мкл.

– Систолическое АД >185 мм рт. ст. или диастолическое АД >110 мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии для снижения АД до этих границ.

– Концентрация глюкозы в крови <2,8 ммоль/л или >22,2 ммоль/л.

– Дети до 16 лет (при показании «острый ишемический инсульт» — см. раздел "Показания").

– Дети до 18 лет при показаниях «острый инфаркт миокарда» и «острая массивная ТЭЛА».

– Небольшая травма; биопсия, пункция магистральных сосудов; внутримышечные инъекции; наружный массаж сердца.

– Состояния/заболевания (не упомянутые в разделе "Противопоказания"), при которых повышен риск кровотечения.

– Одновременный приём пероральных антикоагулянтов.

При ОИМ и ТЭЛА дополнительно с осторожностью:

– Систолическое АД >160 мм рт. ст.

– Пожилой возраст (повышен риск внутричерепного кровоизлияния).

При остром ишемическом инсульте дополнительно с осторожностью:

– Все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения.

– Задержка начала лечения.

– Ранее проводимое лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами.

– Пожилой возраст (старше 80 лет).

Беременность. Опыт применения в период беременности очень ограничен. В доклинических исследованиях с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности (эмбриолетальность, задержка роста у кроликов при дозах >3 мг/кг/сут), считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Тератогенного действия выявлено не было. При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо оценивать соотношение пользы и потенциального риска. Применение в период беременности не рекомендуется.

Лактация. Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен. Следует соблюдать осторожность при введении препарата кормящей женщине; необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания в течение первых 24 часов после введения препарата.

Клинические данные о влиянии алтеплазы на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено: никаких эффектов на пери-постнатальное развитие или параметры фертильности у крыс не наблюдалось при дозах до 10 мг/кг/сут.

Препарат предназначен для введения только внутривенно. Применяется как можно быстрее после возникновения симптомов.

Приготовление раствора: лиофилизат растворяют в асептических условиях водой для инъекций (в комплекте) до получения концентрации 1 мг/мл (50 мл на флакон 50 мг). Допускается дальнейшее разведение стерильным 0,9 % раствором NaCl до минимальной концентрации 0,2 мг/мл. Не разводить водой для инъекций и растворами на основе углеводов (декстрозы). Не смешивать с другими препаратами, включая гепарин.

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (взрослые ≥18 лет)

a) 90-минутный (ускоренный) режим — при начале лечения в течение 6 часов от появления симптомов:

У пациентов с массой тела ≥65 кг:

– 15 мг в/в струйно, затем незамедлительно

– 50 мг в/в инфузионно в течение первых 30 минут, с незамедлительной последующей

– 35 мг в течение 60 минут (суммарная максимальная доза — 100 мг)

У пациентов с массой тела <65 кг:

– 15 мг в/в струйно, затем незамедлительно

– 0,75 мг/кг (максимум 50 мг) в/в инфузионно в течение первых 30 минут, с незамедлительной последующей

– 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 минут

б) 3-часовой режим — при начале лечения в промежутке 6–12 часов от появления симптомов:

У пациентов с массой тела ≥65 кг:

– 10 мг в/в струйно, затем незамедлительно

– 50 мг в/в инфузионно в течение первого часа, с незамедлительной последующей

– 40 мг в течение 2 часов (суммарная максимальная доза — 100 мг)

У пациентов с массой тела <65 кг:

– 10 мг в/в струйно, с последующей незамедлительной

– В/в инфузия в течение 3 часов до суммарной максимальной дозы 1,5 мг/кг

Вспомогательная терапия при ОИМ: показана антитромботическая терапия согласно текущим международным рекомендациям.

Тромболитическая терапия острой массивной ТЭЛА (взрослые ≥18 лет)

У пациентов с массой тела ≥65 кг:

– Суммарная доза 100 мг за 2 часа: 10 мг в/в струйно в течение 1–2 минут, затем 90 мг в/в капельно в течение 2 часов

У пациентов с массой тела <65 кг:

– 10 мг в/в струйно в течение 1–2 минут, затем в/в инфузия в течение 2 часов до суммарной максимальной дозы 1,5 мг/кг

Вспомогательная терапия при ТЭЛА: после введения алтеплазы, если АЧТВ не превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза, начать (или продолжить) инфузию гепарина для поддержания АЧТВ 50–70 с (в 1,5–2,5 раза выше исходного).

Тромболитическая терапия острого ишемического инсульта (взрослые и дети ≥16 лет)

Лечение проводится только под наблюдением врача, прошедшего обучение и имеющего опыт лечения сосудистых заболеваний нервной системы. Терапию начинать как можно быстрее, в течение 4,5 часов от появления симптомов.

Рекомендуемая доза: 0,9 мг/кг (максимально 90 мг):

– 10 % от суммарной дозы — в/в струйно,

– оставшиеся 90 % — в/в инфузионно в течение 60 минут в концентрации 1 мг/мл.

Вспомогательная терапия при инсульте: применение ингибиторов агрегации тромбоцитов (например, АСК) или в/в введение гепарина следует избегать в первые 24 часа после начала терапии алтеплазой из-за увеличения риска кровотечений. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, профилактика ТГВ), его доза не должна превышать 10 000 МЕ/сут подкожно.

Максимальные дозы: при ОИМ и ТЭЛА — не более 100 мг; при ишемическом инсульте — не более 90 мг. Превышение этих доз увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния.

Педиатрическая популяция: безопасность и эффективность при ОИМ и ТЭЛА у детей до 18 лет не установлены. При ишемическом инсульте применяется у детей ≥16 лет по тем же принципам, что у взрослых, при индивидуальной оценке пользы/риска.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечания:

– 1. Основным нежелательным явлением при остром ишемическом инсульте были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (частота достигала 15 %). Увеличения общей смертности или тяжёлой инвалидности установлено не было.

– 2. Нарушения со стороны сердца могут быть следствием инфаркта миокарда и/или применения тромболитиков; могут быть опасны для жизни.

– 3. Тошнота и рвота могут быть симптомами инфаркта миокарда.

– 4. Жировая эмболия может привести к последствиям со стороны затронутых органов.

Симптомы. В случае превышения максимальной рекомендованной дозы возрастает риск внутричерепных кровотечений. Несмотря на относительную специфичность воздействия алтеплазы на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свёртывания крови.

Лечение. В большинстве случаев достаточно прекратить введение алтеплазы и ожидать физиологического восстановления факторов свёртывания. Однако если развивается серьёзное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства (например, транексамовая кислота). Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л.

Специальных исследований взаимодействия алтеплазы с другими препаратами, обычно применяемыми при ОИМ, не проводилось.

Лекарственные средства, влияющие на свёртывание крови или изменяющие функцию тромбоцитов (антикоагулянты, антиагреганты)

Применение ЛС, влияющих на свёртывание крови (антикоагулянты, антиагреганты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, гепарин) или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после терапии алтеплазой может увеличить риск кровотечения. Применения этих ЛС следует избегать в первые 24 часа после лечения острого ишемического инсульта. Рекомендация: воздержаться от приёма ингибиторов агрегации тромбоцитов и в/в гепарина в первые 24 часа после терапии алтеплазой при ишемическом инсульте; при необходимости применения гепарина по другим показаниям — доза не более 10 000 МЕ/сут подкожно.

Антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов повышает риск кровотечения. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении; тщательно оценивать соотношение польза/риск.

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций (в первую очередь ангионевротический отёк). Эти реакции наблюдались чаще у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Рекомендация: наблюдать за пациентами в отношении риска развития ангионевротического отёка в течение инфузии и до 24 часов после неё. При развитии тяжёлых реакций — прекратить инфузию и немедленно назначить соответствующую терапию (включая интубацию при необходимости).

Обязательное условие применения. Лечение алтеплазой должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля её эффективности. Рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Отслеживаемость. С целью улучшения контроля за применением биологических препаратов в медицинской карте пациента должно быть задокументировано торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

Гиперчувствительность. Иммуноопосредованные реакции гиперчувствительности могут вызываться действующим веществом, гентамицином (остаточные следы) или вспомогательными веществами. После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантной молекуле t-PA не наблюдалось. Систематический опыт повторного применения отсутствует. Ангионевротический отёк является наиболее частой реакцией гиперчувствительности; риск повышается при применении по показанию «острый ишемический инсульт» и/или при совместном применении с ингибиторами АПФ. Пациенты должны наблюдаться в отношении риска развития ангионевротического отёка в течение и до 24 часов после инфузии.

Кровотечение. Наиболее частым осложнением терапии является кровотечение. Одновременное применение других веществ, влияющих на коагуляцию или функцию тромбоцитов, может способствовать возникновению кровотечения. Тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения. Следует избегать использования жёстких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций. При тяжёлом кровотечении, особенно церебральном, — немедленно прекратить фибринолитическую терапию и введение гепарина. Не превышать дозу 100 мг при ОИМ и ТЭЛА и 90 мг при ишемическом инсульте.

Пациенты, получающие пероральные антикоагулянты. Применение алтеплазы может быть рассмотрено при МНО ≤1,3 для антагонистов витамина К или при других соответствующих тестах в пределах нормы для прочих пероральных антикоагулянтов.

Аритмия при ОИМ. Коронарный тромболизис может привести к реперфузионным аритмиям, которые могут потребовать применения антиаритмической терапии.

Тромбоэмболия при ОИМ. Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболии у пациентов с тромбозом левых отделов сердца (митральный стеноз, фибрилляция предсердий).

Мониторинг АД при инсульте. Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 часов после его окончания. При систолическом АД >180 мм рт. ст. или диастолическом АД >105 мм рт. ст. — рекомендуется в/в введение антигипертензивных препаратов.

Отёк мозга. Реперфузия ишемизированной области может привести к отёку мозга в зоне инфаркта. Лечение ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после тромболизиса алтеплазой.

Применение у детей при ишемическом инсульте (≥16 лет). Лечение проводится согласно рекомендациям для взрослых пациентов после подтверждения артериальной тромбоэмболии (исключение «имитации инсульта»). Ожидаемое соотношение польза/риск оценивается индивидуально.

Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами (в т.ч. гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения. Не разводить декстрозой или водой для инъекций (после первоначального растворения).

Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии неотложных состояний.