Альфа 1-протеиназы ингибитор (Alpha 1-proteinase inhibitor)

Механизм действия. Препарат предназначен для ингибирования сериновых протеаз, например, нейтрофильной эластазы (НЭ), которая может разрушать белковые компоненты стенок альвеол и постоянно присутствует в легких [1].

Ингибитор альфа1-протеиназы (человеческий) — Респикам — представляет собой стерильный, готовый к применению раствор, содержащий очищенный ингибитор альфа1-протеиназы (другое название — альфа1-антитрипсин (ААТ)). Раствор содержит 2 % активного ингибитора альфа1-протеиназы с молекулярной массой около 51–54 кДа в фосфатно-солевом буферном растворе. Специфическая активность препарата составляет ≥ 0,7 мг функционального ингибитора альфа1-протеиназы на мг общего белка. По данным эксклюзионной хроматографии, не менее 90 % ингибитора альфа1-протеиназы в составе препарата находится в мономерной форме [1]. Препарат изготавливается из плазмы крови здоровых доноров с помощью ионообменной хроматографии. С целью предотвращения риска переноса возбудителей инфекционных заболеваний каждая порция плазмы человека, используемая для производства препарата, проверяется серологическими методами на содержание вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к гепатиту С (anti-HCV), поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), а также с помощью генамплификационного тестирования (NAT) на гепатит С (HCV) и вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1); плазма также проходит проверку методом NAT на обнаружение парвовируса В19 (количество ДНК вируса не должно превышать 10⁴ МЕ на мл) и серологическую реакцию на определение возбудителя сифилиса [2]. Терапевтический эффект реализуется при дефиците ААТ — хроническом наследственном, аутосомно-рецессивном заболевании, характеризующемся развитием тяжелой, медленно прогрессирующей панацинарной эмфиземы легких, чаще всего проявляющейся на третьем-четвертом десятилетии жизни. Предполагается, что развитие этого патологического состояния обусловлено дисбалансом между эластазой (ферментом, способным разрушать эластин тканей и продуцируемым преимущественно нейтрофилами в нижних отделах дыхательных путей) и ААТ — главным ингибитором эластазы. В результате длительного воздействия эластазы разрушается эластин тканей и развивается эмфизема легких. Примерно у 10 % новорожденных с дефицитом ААТ наблюдается гигантоклеточный гепатит с холестатической желтухой; у взрослых дефицит ААТ может сопровождаться циррозом печени [2]. Дефицит ААТ является генетической патологией в локусе гена PI, найденного в хромосоме 14q32.1. Концентрация ААТ в плазме крови, связанная с PI-типом гомозиготного наследования, обычно находится в диапазоне 12–18 % от нормы, а гетерозиготного наследования — составляет примерно 35 % от нормы. Множество исследований эффективности заместительной терапии основывались на поддержании концентрации ААТ в плазме крови человека >80 мг/дл; такая концентрация оказалась достаточной для предотвращения развития эмфиземы легких у таких больных [2]. Фармакодинамические эффекты. При применении препарата у пациентов с дефицитом ингибитора альфа1-протеиназы увеличиваются концентрации дефицитного белка. У здоровых людей концентрации ингибитора альфа1-протеиназы превышают 22 мкмоль. Клиническая польза высоких концентраций ингибитора альфа1-протеиназы в крови при применении рекомендуемых доз препарата не установлена [1].

Клиническая эффективность и безопасность. Было проведено рандомизированное двойное слепое частично перекрестное исследование для сравнения препарата Респикам с коммерчески доступным препаратом ингибитора альфа1-протеиназы у 50 пациентов с дефицитом ингибитора альфа1-протеиназы. Целью исследования было подтвердить, что фармакокинетика антигенного и/или функционального ингибитора альфа1-протеиназы препарата Респикам не уступает фармакокинетике препарата сравнения; определить, поддерживает ли препарат Респикам антигенный и/или функциональный уровень в плазме крови не менее 11 мкмоль (57 мг/дл); а также сравнить минимальные уровни ингибитора альфа1-протеиназы (антигенного и функционального) в течение 6 инфузий [1]. Пятьдесят участников исследования получали препарат Респикам (33 пациента) или препарат сравнения (17 пациентов) в дозе 60 мг/кг внутривенно один раз в неделю в течение 12 недель подряд, затем с недели 13 по неделю 24 все участники в открытом режиме получали еженедельные инфузии препарата Респикам в дозе 60 мг/кг. Медианы минимальных уровней ингибитора альфа1-протеиназы в течение недель 7–12 у пациентов, получавших препарат Респикам, составляли 14,5 мкмоль (диапазон: от 11,6 до 18,5 мкмоль) для антигенного и 11,8 мкмоль (диапазон: от 8,2 до 16,9 мкмоль) для функционального ингибитора альфа1-протеиназы. Средние равновесные концентрации функционального ингибитора альфа1-протеиназы были ниже 11 мкмоль у 11 из 33 участников исследования (33,3 %), получавших препарат Респикам. Была продемонстрирована не меньшая эффективность препарата Респикам в сравнении с препаратом сравнения [1]. У всех участников исследования минимальные уровни ингибитора альфа1-протеиназы в сыворотке крови значительно увеличились к неделе 2 и оставались сравнительно стабильными в течение недель 7–12. В подгруппе пациентов из обеих групп лечения (n = 7 в группе препарата Респикам) был выполнен бронхо-альвеолярный лаваж (БАЛ), и было установлено, что к неделе 10–12 уровень антигенных комплексов ингибитора альфа1-протеиназы и ингибитора альфа1-протеиназы-нейтрофильной эластазы в жидкости эпителиальной выстилки был выше, чем при исходном обследовании, что свидетельствует о проникновении препарата в легкие. Данные о клинической эффективности препарата в отношении влияния на течение эмфиземы легких или на частоту, продолжительность, тяжесть обострений легочных заболеваний в рандомизированных контролируемых исследованиях не были продемонстрированы [1]. Данные доклинических исследований. Данные доклинических исследований не выявили какой-либо особой опасности для человека исходя из результатов фармакологических исследований и краткосрочных исследований токсичности. Поскольку человеческий ингибитор альфа1-протеиназы является физиологическим компонентом крови человека, предполагается, что он не оказывает и не должен оказывать генотоксического, канцерогенного или тератогенного действия. Исследования генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не проводились [1].

Было проведено многоцентровое открытое проспективное несравнительное исследование фармакокинетики с участием 7 женщин и 11 мужчин с врожденным дефицитом ингибитора альфа1-протеиназы; возраст пациентов находился в диапазоне от 40 до 69 лет. Участники исследования получали препарат однократно в дозах 30 мг/кг, 60 мг/кг или 120 мг/кг. Образцы крови для оценки фармакокинетики отбирали до начала и в течение 5 минут после окончания инфузии, а затем через 1 час, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 3 дня и 7 дней. Средние фармакокинетические параметры представлены для группы, получавшей препарат в дозе 60 мг/кг [1].

Абсорбция. Площадь под кривой, экстраполированная до бесконечности (AUC0→∞), составляет 2993 ± 490 часов×мкм. Площадь под кривой до дня 7 (0–168 ч) составляет 1979 ± 279 часов×мкм [1].

Распределение. Объем распределения составляет 3,0 ± 0,3 л [1].

Биотрансформация. Стандартные оценки метаболизма и выведения препарата не проводились, так как белки, полученные из плазмы крови, такие как ААТ, расщепляются на неактивные типы белка и после этого — на аминокислоты [1].

Элиминация. Клиренс составляет 0,62 ± 0,11 л/сутки. Конечный период полувыведения (t1/2) составил 111 ± 33 часа. Клиническая значимость измеренного в данном исследовании периода полувыведения должна рассматриваться с осторожностью из-за относительно короткой продолжительности периода забора образцов крови [1]. По данным более ранних исследований, при еженедельной инфузии в дозе 60 мг/кг у 21 больного среднее значение концентрации ААТ составило 126 мг/дл (до начала лечения — 30 мг/дл); максимальная концентрация в плазме крови в первые часы после инфузии составляла 280 мг/дл с быстрым ее снижением в течение первых 2 дней и постепенным последующим снижением в течение 7 дней; период полувыведения ингибитора альфа1-протеиназы составил 4,5 дня и не изменялся в течение 2 лет наблюдения, что указывает на отсутствие образования антител в ответ на введение ААТ [2].

Линейность. Площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUC0-∞) демонстрировала линейную зависимость в диапазоне доз 30–120 мг/кг. Значения среднего объема распределения, клиренса и конечных периодов полувыведения были схожи во всем диапазоне доз [1].

• Врожденный дефицит ингибитора альфа1-протеиназы у пациентов с клинической картиной панацинарной эмфиземы легких. Для длительной заместительной терапии только у взрослых пациентов, от 18 лет и старше с генотипами PiZZ, PiZ(-) или Pi(-)(-) (E88.0) (Раствор для инфузий)

• Гиперчувствительность к ингибитору альфа-1-протеиназы (человеческому), включая развитие анафилактического шока на препараты альфа-1-ингибитора протеиназ
• Селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA) при наличии антител к IgA

• У пациентов с повышенным объемом циркулирующей жидкости (в связи с возможным повышением объема плазмы после инфузии)
• У пациентов, соблюдающих диету с пониженным содержанием натрия (в связи с содержанием натрия в препарате)

Беременность. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Также неизвестно, может ли препарат нанести вред плоду при применении у беременных женщин или повлиять на репродуктивную способность. Исследования на животных в отношении репродуктивной токсичности с использованием препарата не проводились. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата во время беременности [1].

Лактация. Не известно, проникает ли препарат в грудное молоко. Исследований на животных для оценки выделения человеческого ингибитора альфа1-протеиназы с грудным молоком не проводили. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери [1].

Влияние препарата на фертильность человека не изучали. Исследования на животных в отношении фертильности с использованием препарата не проводились. Поскольку ингибитор альфа1-протеиназы является эндогенным белком человеческого происхождения, при применении в рекомендуемой дозе неблагоприятного влияния на фертильность не ожидается [1].

Раствор для инфузий 20 мг/мл (взрослые): препарат предназначен только для внутривенных инфузий. Лечение и проведение первых инфузий должны начинать врачи, имеющие опыт лечения хронических обструктивных заболеваний легких. Рекомендуемая доза составляет 60 мг ингибитора альфа1-протеиназы/кг массы тела один раз в неделю путем внутривенной инфузии. Скорость инфузии не должна превышать 0,2 мл/кг массы тела в минуту и устанавливается в зависимости от реакции пациента и переносимости; продолжительность инфузии рекомендуемой дозы 60 мг/кг со скоростью 0,2 мл/кг/мин составляет около 15 минут. Исследования с подбором доз с использованием конечных точек оценки эффективности не проводили. Длительность курса лечения устанавливается лечащим врачом [1].

Особые группы пациентов. У лиц пожилого возраста: в клинических исследованиях приняли участие 11 пациентов в возрасте 65 лет и старше — этого количества было недостаточно для выявления различий в ответе у пожилых и более молодых пациентов; безопасность и эффективность у пациентов старше 65 лет не установлены. У детей: безопасность и эффективность применения препарата у пациентов детского возраста не установлена; эмфизема вследствие врожденного дефицита альфа-1-антитрипсина встречается только у взрослых пациентов [1].

Приготовление и введение. Препарат следует применять после того, как его температура сравняется с комнатной. Введение должно быть осуществлено в течение трех часов после вскрытия флакона. Не допускается повторное применение остатков препарата после выполнения инфузии. Раствор должен быть приготовлен с соблюдением правил асептики; инфузию проводят непосредственно из флакона или его содержимое переносят в пустой стерильный пакет для внутривенных инфузий с использованием аспирационной канюли и иглы для переноса. Для проведения инфузии во всех случаях следует использовать встроенный фильтр 5 мкм. Содержимое флакона запрещается смешивать с другими лекарственными средствами и растворами. Непосредственно перед введением необходимо проверить раствор на предмет наличия посторонних примесей и на прозрачность; не используйте раствор, если он помутнел [1].

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Летаргия, дисгевзия, головная боль, головокружение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Маргинальная эритема, зуд, сыпь, крапивница — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Отечность в области сустава — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гриппоподобное заболевание, лихорадка — Часто

Усталость — Неизвестно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Неизвестно

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Неизвестно

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение числа тромбоцитов — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) или частота неизвестна (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Симптомы. В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось [1].

Лечение. Антидота к препарату не существует [1].

Исследования лекарственных взаимодействий препарата не проводились. В связи с отсутствием исследований совместимости, препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами и растворами [1].

Оценка риска и пользы. Перед назначением препарата врач должен тщательно взвесить риски и преимущества от применения данного препарата и обсудить их с пациентом [1].

Курение. Курение является важным фактором риска развития эмфиземы, в связи с чем препарат предназначен исключительно для некурящих пациентов (не куривших более 6 месяцев). Пациенты должны также избегать других факторов риска развития заболеваний легких (например, пассивного курения, загрязненного воздуха) [1].

Контроль скорости инфузии. Необходимо соблюдать рекомендуемую скорость инфузии. Во время введения препарата следует тщательно контролировать скорость инфузии, а также наблюдать за состоянием пациента для выявления инфузионных реакций. При возникновении нежелательных инфузионных реакций следует снизить скорость введения или прервать инфузию до исчезновения симптомов; за исключением тяжелых реакций, инфузию можно возобновить со скоростью, переносимой пациентом. После инфузии препарата возможно повышение объема плазмы, что следует учитывать у пациентов с увеличенным объемом циркулирующей жидкости [1].

Реакции гиперчувствительности. Препарат может содержать следовые количества IgA. У пациентов с установленным наличием антител к IgA, которые могут присутствовать при селективной или тяжелой недостаточности IgA, отмечается высокий риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности и анафилактических реакций. На протяжении всей инфузии необходимо проводить непрерывный мониторинг показателей жизненно важных функций и тщательное наблюдение за состоянием пациента. При появлении симптомов гиперчувствительности инфузию следует прекратить и оказать пациенту соответствующую неотложную помощь. На случай развития любой острой анафилактической или анафилактоидной реакции необходимо иметь в наличии адреналин и/или другие соответствующие средства для поддерживающей терапии [1].

Трансмиссивные возбудители инфекционных заболеваний. Поскольку препарат изготовлен из плазмы крови человека, возможен риск передачи возбудителей инфекционных заболеваний, таких как вирусы, вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ) и, теоретически, возбудитель болезни Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ). Данное положение распространяется и на неизвестные или вновь возникающие вирусы и другие патогенные микроорганизмы. Риск передачи возбудителей инфекций минимизирован за счет проверки доноров плазмы крови, тестирования на наличие ряда текущих вирусных инфекций, а также путем инактивации и удаления определенных вирусов в процессе производства. Несмотря на эти меры, подобные препараты по-прежнему могут нести потенциальный риск передачи возбудителей, опасных для человека. В клинических исследованиях не было зарегистрировано случаев сероконверсии гепатита B или C, ВИЧ или любого другого известного возбудителя инфекционного заболевания [1].

Пороговая концентрация. «Пороговая» концентрация ингибитора альфа1-протеиназы в плазме крови, призванная обеспечить достаточное антиэластазное действие в легких больных с дефицитом альфа1-антитрипсина, составляет 80 мг/дл (величина основана на данных, полученных с помощью стандартного иммунологического анализа содержания ингибитора альфа1-протеиназы) [3].

Хранение вскрытых/подвергшихся комнатной температуре флаконов. Неиспользованные флаконы с препаратом, которые были взяты из холодильника, следует вернуть в холодильник на хранение в течение 6 часов. Если флакон с препаратом оставался при комнатной температуре (25 °C) более 48 часов, препарат считается просроченным и не допускается к дальнейшему использованию [3].

Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не установлено [1].