Алпелисиб (Alpelisib)

Алпелисиб — это ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий PI3Kальфа. По данным исследований in vitro и in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую альфа-субъединицу PI3K, ведут к активации PI3Kальфа и AKT-зависимой передаче сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.

В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в том числе AKT, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/AKT-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в том числе с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.

Электрофизиологическое исследование сердца. В ходе анализа серийных электрокардиограмм у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (>20 мсек) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.

В случае применения алпелисиба во время еды его Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг. Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3–1,5, равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 дней при ежедневном применении. У взрослых пациентов, получавших алпелисиб в дозе 300 мг (исследование SOLAR-1), средние значения Cmax и AUC0-24hr составили соответственно 2480 нг/мл (CV%: 23%) и 33224 нг×ч/мл (CV%: 21%).

Всасывание. После приема внутрь медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составила от 2,0 до 4,0 часов, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии. При однократном приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира AUC алпелисиба увеличивалась на 73%, а Cmax — на 84%; на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUC увеличивалась на 77%, а Cmax — на 145%. Клинически значимых различий в значениях AUC при приеме разных видов пищи не наблюдалось.

Распределение. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет приблизительно 114 л (межсубъектный CV% 49%). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89% и не зависит от концентрации.

Биотрансформация. В исследованиях in vitro показано, что основным путем метаболизма является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 при небольшом вкладе изофермента CYP3A4.

Элиминация. Период полувыведения алпелисиба составляет 8–9 часов. Среднее прогнозируемое значение клиренса при приеме во время еды составляет 9,2 л/ч (21%). После однократного приема внутрь радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81% дозы обнаруживались в кале (36% в виде неизмененного вещества, 32% в виде метаболита BZG791), а 14% — в моче (2% в виде неизмененного вещества, 7,1% в виде метаболита BZG791).

Особые группы. Клинически значимых различий фармакокинетики алпелисиба в зависимости от возраста (от 21 до 87 лет), пола, расы/этнической принадлежности, массы тела (от 37 до 181 кг), степени нарушения функции почек (от легкой до средней, CLcr от 30 до <90 мл/мин) или степени нарушения функции печени (классы А, B и C по классификации Чайлд-Пью) не ожидается. Влияние тяжелых нарушений функции почек (CLcr <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.

• Гиперчувствительность к алпелисибу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжелые кожные реакции в анамнезе (не следует начинать терапию).

• Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (отсутствие опыта применения).
• Пациенты с сахарным диабетом или преддиабетом в анамнезе, с ожирением (ИМТ ≥30), повышенным уровнем глюкозы плазмы натощак или HbA1c, пациенты в возрасте ≥75 лет (повышенный риск тяжелой гипергликемии).
• Одновременное применение с ингибиторами BCRP (риск повышения системного воздействия алпелисиба).
• Одновременное применение с чувствительными субстратами транспортеров OAT3, BCRP и P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом.
• Сопутствующая терапия бисфосфонатами или ингибиторами лиганда к рецепторам RANK (риск остеонекроза челюсти).

Беременность. Препарат не показан женщинам, которые беременны или могут быть беременны, и они не должны принимать данный лекарственный препарат. Данные о применении алпелисиба у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности: пероральное применение алпелисиба в процессе органогенеза у крыс и кроликов вызывало эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность. Применение во время беременности и у женщин с сохраненной репродуктивной функцией, не пользующихся средствами контрацепции, противопоказано. У женщин с детородным потенциалом необходимо подтвердить статус беременности перед началом применения препарата.

Женщины с детородным потенциалом при приеме препарата и в течение как минимум 1 недели после завершения терапии должны пользоваться эффективными методами контрацепции (например, двойным барьерным методом). Пациентам мужского пола, партнерши которых беременны, возможно беременны или могут забеременеть, необходимо использовать презервативы во время полового акта и другие эффективные методы контрацепции при приеме препарата и в течение как минимум 1 недели после завершения терапии.

Лактация. Неизвестно, проникает ли алпелисиб в грудное молоко человека или животных. В связи с возможным развитием серьезных нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом и в течение как минимум 1 недели после завершения терапии.

Данные о влиянии алпелисиба на фертильность отсутствуют. Данные исследований токсичности при многократном применении на животных свидетельствуют о том, что алпелисиб может приводить к нарушению фертильности у мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): Рекомендуемая доза составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 1 раз в сутки сразу после еды. Препарат принимают внутрь, примерно в одно и то же время ежедневно. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить); поврежденные таблетки принимать не следует. Лечение применяют в комбинации с фулвестрантом (500 мг в/м в дни 1, 15 и 29, затем 1 раз в месяц). Лечение продолжают до сохранения клинического эффекта или до возникновения непереносимых токсических явлений.

При пропуске дозы ее следует принять сразу после приема пищи в течение 9 часов после обычного приема; при пропуске более чем на 9 часов дозу в этот день пропускают. При возникновении рвоты после приема дополнительную дозу в этот день не принимают.

Коррекция дозы. При тяжелых или непереносимых НЛР возможны временное прерывание терапии, снижение дозы и/или полное прекращение терапии. Снижение дозы проводится не более двух раз: первое снижение — до 250 мг/сутки (1 таблетка 200 мг + 1 таблетка 50 мг), второе снижение — до 200 мг/сутки (1 таблетка 200 мг). При необходимости дальнейшего снижения дозы ниже 200 мг препарат окончательно отменяют. При возникновении панкреатита возможно только однократное снижение дозы.

Особые группы пациентов. Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени, у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В, С по Чайлд-Пью), а также у пациентов в возрасте 65 лет и старше. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек необходимо соблюдать осторожность. Эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Снижение числа лимфоцитов (лимфопения) — Очень часто

Снижение числа тромбоцитов — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Повышение уровня глюкозы в плазме (гипергликемия) — Очень часто

Снижение уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемия) — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Гипокальциемия — Очень часто

Снижение уровня магния — Очень часто

Обезвоживание — Часто

Кетоацидоз — Нечасто

Гипергликемический гиперосмолярный некетотический синдром (ГГНКС) — Частота неизвестна

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткое зрение — Часто

Сухость глаз — Часто

Увеит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Лимфатический отек — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит (включая интерстициальную болезнь легких) — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Расстройство пищеварения — Очень часто

Зубная боль — Часто

Гингивит — Часто

Болезненность десен — Часто

Хейлит — Часто

Панкреатит — Нечасто

Колит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Зуд — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Эритема — Часто

Дерматит — Часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Часто

Многоформная эритема — Часто

Синдром Стивенса-Джонсона — Нечасто

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Миалгия — Часто

Остеонекроз челюсти — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острое поражение почек — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость (включая астению) — Очень часто

Воспаление слизистых оболочек — Очень часто

Периферический отек — Очень часто

Повышение температуры тела — Очень часто

Сухость слизистых оболочек — Очень часто

Отек — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Очень часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Очень часто

Лабораторные и инструментальные исследования

Снижение массы тела — Очень часто

Повышение уровня креатинина в крови — Очень часто

Повышение уровня липазы — Очень часто

Увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) — Очень часто

Снижение уровня альбумина — Очень часто

Повышение уровня гликозилированного гемоглобина — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при передозировке, согласовывались с профилем безопасности препарата и включали гипергликемию, тошноту, астению и сыпь.

Лечение. Во всех случаях передозировки следует проводить симптоматическое лечение и использовать общие поддерживающие меры по мере необходимости. Антидот для алпелисиба неизвестен.

Ингибиторы BCRP

Алпелисиб является субстратом для BCRP in vitro. BCRP участвует в выведении через гепатобилиарный путь и кишечной секреции алпелисиба, поэтому ингибирование BCRP в печени и кишечнике может привести к повышению системного воздействия алпелисиба. При одновременном приеме алпелисиба с ингибиторами BCRP (например, элтромбопагом, лапатинибом, пантопразолом) следует соблюдать осторожность и контролировать состояние пациента на предмет токсических реакций.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 (рифампицина) снижало AUC алпелисиба на 57% (однократная доза) и 74% (повторные дозы), что может снижать эффективность алпелисиба. Следует избегать одновременного применения алпелисиба с сильными индукторами CYP3A4 (например, апалутамидом, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином, рифампицином, зверобоем продырявленным) и рассмотреть применение сопутствующих препаратов без индуцирующей способности.

Препараты, понижающие кислотность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимого влияния совместного применения алпелисиба с препаратами, снижающими кислотность (ингибиторами протонной помпы, антагонистами Н2-рецепторов и антацидами), на фармакокинетику алпелисиба при условии приема алпелисиба сразу после еды.

Субстраты CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6

При совместном применении препарата с субстратами CYP3A4 (например, эверолимусом, мидазоламом), CYP2C8 (например, репаглинидом), CYP2C9 (например, варфарином), CYP2C19 (например, омепразолом) и CYP2B6 (например, бупропионом, эфавирензом) коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами транспортеров

Алпелисиб (и/или его метаболит BZG791) имеет потенциал ингибировать активность транспортеров OAT3, а также BCRP и гликопротеина-Р в кишечнике. Алпелисиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами данных транспортеров, имеющими узкий терапевтический индекс, поскольку алпелисиб может увеличивать системное воздействие данных субстратов.

Гормональные контрацептивы

Клинических исследований по оценке потенциальных лекарственных взаимодействий между алпелисибом и гормональными контрацептивами не проводилось.

Гиперчувствительность. У пациентов, получавших препарат, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), проявляющиеся одышкой, чувством приливов, сыпью, лихорадкой или тахикардией. При выраженных реакциях гиперчувствительности терапию необходимо окончательно прекратить и немедленно начать соответствующую терапию.

Тяжелые кожные реакции. Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритеме и DRESS-синдроме. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует начинать терапию. При появлении признаков тяжелых кожных реакций терапию следует прервать до выяснения причины; при подтверждении — окончательно прекратить и не возобновлять.

Гипергликемия. Тяжелая гипергликемия, в некоторых случаях с гипергликемическим гиперосмолярным некетотическим синдромом или кетоацидозом (включая случаи с летальным исходом), наблюдалась у пациентов, получавших препарат. Перед началом лечения определяют уровень глюкозы плазмы натощак и HbA1c; после начала лечения проводят регулярный мониторинг. Профилактический прием метформина, начатый за 7 дней до начала терапии, снижает частоту и тяжесть гипергликемии. В зависимости от тяжести может потребоваться прерывание, снижение дозы или окончательная отмена препарата.

Пневмонит. Описаны случаи пневмонита, в том числе тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. При возникновении новых или нарастании имеющихся респираторных симптомов необходимо немедленно прервать лечение и провести обследование; при подтвержденном пневмоните терапию прекращают.

Диарея или колит. Отмечались случаи тяжелой диареи и ее последствий (обезвоживание, острое поражение почек), а также колита. Следует контролировать состояние пациентов на предмет диареи и симптомов колита (боль в животе, слизь или кровь в кале), проводить мониторинг электролитов и соответствующее лечение.

Остеонекроз челюсти. У пациентов, получающих препарат совместно с бисфосфонатами или ингибиторами лиганда к рецепторам RANK, нельзя исключать повышенный риск развития остеонекроза челюсти.

Препарат оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, если они испытывают усталость или нечеткость зрения во время лечения.