Алоглиптин+Пиоглитазон (Alogliptinum+ Pioglitazonum)

Препарат представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина — ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона — представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении сахарного диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало аддитивное и синергическое улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы. Алоглиптин. Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. Пиоглитазон. Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, PPAR-γ), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности. У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекса HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общей концентрации триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение концентрации холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, и незначительное повышение концентрации холестерина ЛПНП.

Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов. У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз в день и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз в день. Одновременный прием с пищей не оказывал влияния на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина или пиоглитазона.

Всасывание. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на AUC алоглиптина. После однократного перорального приема время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) алоглиптина составляет 1–2 часа. AUC алоглиптина пропорционально увеличивается в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг. Tmax пиоглитазона после перорального приема натощак составляет около 2 часов, после приема пищи — через 3–4 часа; абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80 %. Концентрация пиоглитазона в равновесном состоянии достигается на 4–7 день приема. Всасывание препарата не зависит от приема пищи.

Распределение. Объем распределения алоглиптина в терминальной фазе составляет 417 л, что указывает на хорошее распределение в тканях; связь с белками плазмы составляет примерно 20–30 %. Расчетный объем распределения пиоглитазона составляет 19 л; пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (> 99 %).

Биотрансформация. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70 % выводится в неизмененном виде почками. Определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин (M-I, активный, высокоселективный ингибитор ДПП-4) и N-ацетилированный алоглиптин (M-II, неактивный). В метаболизме алоглиптина в ограниченной степени участвуют изоферменты CYP2D6 и CYP3A4. Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп, в основном за счет цитохрома P450 2C8 (другие изоформы вовлечены в меньшей степени). Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона активны (M-II, M-III, M-IV).

Элиминация. Средний терминальный период полувыведения (T₁/₂) алоглиптина составляет приблизительно 21 ч; после перорального приема 76 % радиоактивности выводится почками и 13 % — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на частичную активную почечную экскрецию. Пиоглитазон выводится через кишечник (55 %) и в меньшей степени почками (45 %); T₁/₂ пиоглитазона в неизмененном виде составляет от 5 до 6 часов, активных метаболитов — от 16 до 23 часов.

Особые группы пациентов. При легкой почечной недостаточности AUC алоглиптина увеличивается приблизительно в 1,7 раза, при средней — приблизительно в 2 раза, при тяжелой и терминальной стадии — приблизительно в 4 раза, в связи с чем требуется уменьшение дозы алоглиптина. При средней степени печеночной недостаточности AUC и Cmax алоглиптина снижаются приблизительно на 10 % и 8 % (клинически не значимо); данных о применении при тяжелой печеночной недостаточности нет. Концентрация свободного пиоглитазона при почечной недостаточности остается неизмененной. Возраст, пол, раса и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику обоих компонентов. Фармакокинетика у детей до 18 лет не изучалась.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии, особенно у пациентов с избыточной массой тела: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам, когда пациенты не могут получать метформин в связи с противопоказаниями или непереносимостью, либо когда монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и пациенты не могут получать метформин (E11) (Все формы)
• Сахарный диабет 2 типа в комбинации с метформином (тройная комбинированная терапия), когда монотерапия максимальной переносимой дозой метформина или комбинированная терапия максимальной переносимой дозой метформина с пиоглитазоном не привели к надлежащему контролю гликемии (E11) (Все формы)
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых от 18 лет как замена таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у пациентов, ранее получавших данную комбинацию (E11) (Все формы)

• гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, либо серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
• хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
• печеночная недостаточность;
• диабетический кетоацидоз;
• рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе;
• макрогематурия неясной этиологии;
• сахарный диабет 1 типа;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• пациенты, имеющие хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (предшествующий инфаркт миокарда, симптоматическая ИБС, пожилой возраст);
• пациенты пожилого возраста (риски, связанные с раком мочевого пузыря, переломами и сердечной недостаточностью);
• пациенты с факторами риска развития рака мочевого пузыря;
• пациенты с панкреатитом в анамнезе;
• пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (требуется меньшая доза алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации);
• одновременный прием с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом) или индукторами CYP2C8 (например, рифампицином);
• одновременный прием с другими гипогликемическими средствами, вызывающими гипогликемию (риск гипогликемии).

Беременность. Нет данных о применении препарата у беременных женщин. Исследования комбинации алоглиптина и пиоглитазона на животных указывали на репродуктивную токсичность (задержка развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, связанные с приемом пиоглитазона). Применение препарата во время беременности противопоказано. Результаты исследований алоглиптина на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие на репродуктивную систему. Достаточных данных для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека нет; в исследованиях на животных отмечалась выраженная задержка внутриутробного развития.

Лактация. Исследования комбинации на лактирующих животных не проводились. При исследованиях отдельных действующих веществ алоглиптин и пиоглитазон проникали в молоко лактирующих крыс. Данные о проникновении алоглиптина и пиоглитазона в грудное молоко у людей отсутствуют; риск для грудного ребенка исключать нельзя. Решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии следует принимать, учитывая ожидаемую пользу кормления грудью для ребенка и пользу терапии для женщины.

Влияние препарата на репродуктивные функции у людей не исследовалось. Побочных эффектов на репродуктивные функции в ходе исследований на животных, проведенных с использованием алоглиптина, не наблюдалось. В ходе исследований влияния пиоглитазона на фертильность у животных влияния на спаривание, оплодотворение или коэффициент плодовитости не отмечалось. Как последствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациенток с синдромом поликистоза яичников может привести к возобновлению овуляции, в связи с чем у таких пациенток повышается риск наступления беременности.

Препарат принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. В случае пропуска приема пропущенную дозу следует принять как можно быстрее; прием двойной дозы в один день недопустим. Максимальная рекомендуемая суточная доза, равная 25 мг алоглиптина и 45 мг пиоглитазона, не должна превышаться.

Взрослые (18 лет и старше): Доза подбирается индивидуально на основании проводимого режима лечения. Для пациентов с непереносимостью метформина или при наличии противопоказаний к его приему рекомендуемая доза составляет одну таблетку 25 мг + 30 мг один раз в сутки. Для пациентов с непереносимостью метформина или противопоказаниями к нему при недостаточном контроле на фоне монотерапии пиоглитазоном — одну таблетку 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг один раз в сутки, в зависимости от уже принимаемой дозы пиоглитазона. У пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии максимальной переносимой дозой метформина — одну таблетку 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг один раз в сутки. У пациентов с недостаточным контролем на фоне двойной терапии пиоглитазоном и максимально переносимой дозой метформина доза метформина остается прежней, при этом одновременно назначается комбинированный препарат: одну таблетку 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг один раз в сутки. При замене отдельных таблеток алоглиптина и пиоглитазона следует выбрать дозировки, соответствующие уже принимаемым. При трехкомпонентной терапии (с метформином и тиазолидиндионом) следует соблюдать осторожность в связи с повышенным риском гипогликемии.

Лица пожилого возраста (старше 65 лет): Коррекции дозы не требуется; следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью: При легкой степени (клиренс креатинина > 50 мл/мин, но ≤ 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. При средней степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, но ≤ 50 мл/мин) требуется половина рекомендуемой дозы алоглиптина, в связи с чем дозировки 25 мг + 15 мг и 25 мг + 30 мг не рекомендуются. При тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и терминальной стадии, требующей диализа, применение не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью: Препарат противопоказан.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP2C8: При назначении в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8 максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг + 15 мг в сутки.

Дети: Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Назофарингит — Часто

Синусит — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Рак мочевого пузыря — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности и аллергические реакции — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Гипестезия — Часто

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Расстройство зрения — Часто

Макулярный отек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Диарея — Часто

Диспепсия — Часто

Тошнота — Часто

Острый панкреатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, в том числе печеночная недостаточность — Частота неизвестна

Повышение уровня аланинаминотрансферазы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто

Сыпь — Часто

Эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Полиморфная эритема — Частота неизвестна

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Перелом кости — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отек — Часто

Увеличение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Данные по передозировке комбинированного препарата отсутствуют. Максимальная доза алоглиптина, применявшаяся в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней (в 32 и 16 раз выше рекомендуемой суточной дозы 25 мг) без серьезных нежелательных явлений. Максимальная доза пиоглитазона составляла 120 мг/сут в течение четырех дней, затем 180 мг/сут в течение семи дней — без серьезных нежелательных явлений. Гипогликемия может развиться при приеме препарата в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином.

Лечение. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется (в течение 3-часового сеанса гемодиализа удаляется только около 7 % дозы), поэтому гемодиализ не является эффективным методом лечения при передозировке. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Исследования специфического фармакокинетического лекарственного взаимодействия комбинированного препарата не проводились. Ниже описаны виды взаимодействия, наблюдаемые при применении отдельных компонентов (алоглиптин и пиоглитазон).

Ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил)

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор цитохрома P450 2C8) приводит к 3-кратному увеличению AUC пиоглитазона. В связи с потенциальным риском увеличения количества дозозависимых нежелательных реакций может понадобиться снижение дозы пиоглитазона; необходим тщательный гликемический контроль. Максимальная рекомендуемая доза комбинированного препарата при назначении с гемфиброзилом составляет 25 мг + 15 мг в сутки.

Индукторы CYP2C8 (рифампицин)

Одновременный прием пиоглитазона и рифампицина (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит к 54 % уменьшению AUC пиоглитазона. Может понадобиться увеличение дозы пиоглитазона; необходим тщательный гликемический контроль.

Сердечные гликозиды и антикоагулянты (дигоксин, варфарин, фенпрокумон)

Пиоглитазон не оказывает значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина и фенпрокумона. Алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, (R)- и (S)-варфарина; у здоровых добровольцев алоглиптин не влиял на протромбиновый индекс или МНО при одновременном приеме с варфарином.

Другие гипогликемические лекарственные препараты

Прием алоглиптина в комбинации с метформином, пиоглитазоном (тиазолидиндион), воглибозом (ингибитор α-гликозидазы) или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. При одновременном применении с препаратами, вызывающими гипогликемию (производные сульфонилмочевины, инсулин), повышается риск развития гипогликемии; может понадобиться снижение их дозы.

Субстраты и ингибиторы изоферментов CYP450

Алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрации, достигаемой при приеме рекомендованной дозы 25 мг, поэтому взаимодействие с субстратами CYP450 не ожидается. На фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор p-гликопротеина), а также аторвастатин, циметидин. Пиоглитазон не оказывает значимого влияния на индуцируемые изоферменты P450 (1A, 2C8/9, 3A4); не ожидается взаимодействия с пероральными контрацептивами, циклоспорином, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Сахарный диабет 1 типа. Препарат не следует принимать пациентам с сахарным диабетом 1 типа и не заменяет инсулин пациентам, которым требуется инсулинотерапия.

Задержка жидкости и сердечная недостаточность. На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости, которая может усугубить или спровоцировать развитие хронической сердечной недостаточности. Пациентам с факторами риска лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы пиоглитазона. Одновременный прием с инсулином или с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) может увеличить риск отеков и сердечной недостаточности. Прием препарата должен быть прекращен при любом ухудшении со стороны сердечно-сосудистой системы.

Рак мочевого пузыря. На фоне терапии существует риск развития рака мочевого пузыря. Факторы риска следует оценивать до начала применения. При наличии макрогематурии необходимо провести обследование и установить причину до начала терапии. Пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу при появлении макрогематурии, дизурии или неотложных позывов к мочеиспусканию.

Контроль функции печени. Активность ферментов печени следует проверять до начала терапии у всех пациентов. Терапию не следует начинать, если активность АЛТ превышает в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Если в ходе терапии активность сывороточной АЛТ остается выше верхней границы нормы в 3 раза, терапию следует прекратить. При появлении желтухи прием препарата следует прекратить.

Увеличение массы тела и нарушения со стороны крови. Отмечено дозозависимое увеличение массы тела; массу тела следует тщательно контролировать. На фоне терапии пиоглитазоном возможно небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита (по типу гемодилюции).

Острый панкреатит. Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. При подозрении на острый панкреатит прием препарата следует прекратить; при подтверждении — не возобновлять.

Реакции гиперчувствительности. При приеме ингибиторов ДПП-4 наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания (синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема).

Нарушения со стороны органа зрения. При применении тиазолидиндионов, включая пиоглитазон, регистрировались случаи нового эпизода или ухудшения диабетического макулярного отека.

Переломы костей. Наблюдалось увеличение частоты переломов костей, преимущественно у женщин; следует учитывать риск переломов при длительной терапии.

Неизученные комбинации. Эффективность и безопасность в качестве тройной терапии с препаратами сульфонилмочевины не установлена; применение не рекомендуется. Препарат не следует применять в комбинации с инсулином.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу — не следует принимать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациентам, у которых появилось расстройство зрения, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии в случае приема препарата в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, которые вызывают гипогликемию.