Алоглиптин+Пиоглитазон (Alogliptinum+ Pioglitazonum)

Препарат — комбинация алоглиптина (ингибитор ДПП-4) и пиоглитазона (тиазолидиндион) для улучшения гликемического контроля при СД2. Их механизмы взаимодополняют друг друга. В исследованиях на животных комбинация давала аддитивный и синергический эффект, повышала инсулин и нормализовала бета-клетки.

Алоглиптин — высокоселективный ингибитор ДПП-4 (селективность >10 000 раз к ДПП-8/9). ДПП-4 разрушает инкретины (ГПП-1 и ГИП), которые стимулируют секрецию инсулина, а ГПП-1 также подавляет глюкагон и продукцию глюкозы печенью. Алоглиптин повышает инкретины, усиливая глюкозозависимую секрецию инсулина и снижая глюкагон при гипергликемии.

Пиоглитазон снижает инсулинорезистентность через активацию PPAR-γ, повышая чувствительность к инсулину в печени, жировой ткани и мышцах. Уменьшает продукцию глюкозы печенью и увеличивает её утилизацию. Снижает гликемию натощак и после еды, уменьшает инсулинемию. По индексу HOMA улучшает функцию бета-клеток и чувствительность к инсулину. В клинике снижает триглицериды и свободные жирные кислоты, повышает ХС-ЛПВП, незначительно — ХС-ЛПНП.

Биоэквивалентность и фармакокинетика комбинации алоглиптин + пиоглитазон

• Биоэквивалентность: комбинация биоэквивалентна монопрепаратам в тех же дозах (25 мг + 45 мг). Приём пищи не влияет на AUC обоих компонентов.

Всасывание

• Алоглиптин: биодоступность ~100%, Tmax 1–2 ч, AUC пропорциональна дозе (6,25–100 мг), пища не влияет.

• Пиоглитазон: биодоступность >80%, Tmax натощак ~2 ч, после еды 3–4 ч, равновесная концентрация к 4–7 дню, всасывание от пищи не зависит.

Распределение

• Алоглиптин: Vd 417 л (хорошо в ткани), связь с белками 20–30%.

• Пиоглитазон: Vd 19 л, связь с белками >99% (вместе с активными метаболитами).

Метаболизм

• Алоглиптин: выводится почками в неизменённом виде на 60–70%, метаболиты: M-I (активный), M-II (неактивный); участие CYP2D6 и CYP3A4 минимально.

• Пиоглитазон: метаболизируется в печени主要通过 CYP2C8; активные метаболиты — M-II, M-III, M-IV.

Элиминация

• Алоглиптин: T₁/₂ ~21 ч, выведение почками 76%, кишечником 13%, почечный клиренс (170 мл/мин) превышает СКФ (частичная активная экскреция).

• Пиоглитазон: T₁/₂ 5–6 ч (активные метаболиты 16–23 ч), выведение кишечником 55%, почками 45%.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии, особенно у пациентов с избыточной массой тела: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам, когда пациенты не могут получать метформин в связи с противопоказаниями или непереносимостью, либо когда монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и пациенты не могут получать метформин
• Сахарный диабет 2 типа в комбинации с метформином (тройная комбинированная терапия), когда монотерапия максимальной переносимой дозой метформина или комбинированная терапия максимальной переносимой дозой метформина с пиоглитазоном не привели к надлежащему контролю гликемии
• Сахарный диабет 2 типа у взрослых от 18 лет как замена таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у пациентов, ранее получавших данную комбинацию

• гиперчувствительность к действующим веществам, либо серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
• хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
• печеночная недостаточность;
• диабетический кетоацидоз;
• рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе;
• макрогематурия неясной этиологии;
• сахарный диабет 1 типа;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• пациенты, имеющие хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (предшествующий инфаркт миокарда, симптоматическая ИБС, пожилой возраст);
• пациенты пожилого возраста (риски, связанные с раком мочевого пузыря, переломами и сердечной недостаточностью);
• пациенты с факторами риска развития рака мочевого пузыря;
• пациенты с панкреатитом в анамнезе;
• пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (требуется меньшая доза алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации);
• одновременный прием с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом) или индукторами CYP2C8 (например, рифампицином);
• одновременный прием с другими гипогликемическими средствами, вызывающими гипогликемию (риск гипогликемии).

Беременность: данные у людей отсутствуют. В исследованиях на животных комбинация показала репродуктивную токсичность (задержка развития и пороки органов, связанные с пиоглитазоном). Применение при беременности противопоказано. Алоглиптин в исследованиях на животных не давал негативных эффектов, но данных по пиоглитазону у человека недостаточно.

Лактация: исследования комбинации на животных не проводились; отдельные компоненты проникают в молоко крыс. Данных о проникновении в грудное молоко у человека нет, риск для ребёнка не исключён. Решение о прекращении вскармливания или отмене терапии принимают с учётом пользы для ребёнка и матери.

Влияние препарата на репродуктивные функции у людей не исследовалось. Побочных эффектов на репродуктивные функции в ходе исследований на животных, проведенных с использованием алоглиптина, не наблюдалось. В ходе исследований влияния пиоглитазона на фертильность у животных влияния на спаривание, оплодотворение или коэффициент плодовитости не отмечалось. Как последствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациенток с синдромом поликистоза яичников может привести к возобновлению овуляции, в связи с чем у таких пациенток повышается риск наступления беременности.

Режим дозирования

• Приём: внутрь 1 раз/сут, независимо от еды, таблетку глотать целиком, запивать водой. Пропущенную дозу принять как можно скорее, двойную дозу не принимать. Максимум — 25 мг алоглиптина + 45 мг пиоглитазона в сутки.

Взрослые (≥18 лет):

• При непереносимости/противопоказаниях к метформину: 25 мг + 30 мг.

• При переходе с монотерапии пиоглитазоном: 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг (по предыдущей дозе).

• При недостаточном контроле на метформине: добавление 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг.

• При замене отдельных таблеток — подбирать по уже принимаемым дозам.

• При тройной терапии (с метформином и тиазолидиндионом) — осторожно из-за риска гипогликемии.

Пожилые (>65 лет): коррекция не требуется, но дозу алоглиптина подбирать с учётом функции почек.

Почечная недостаточность:

• лёгкая (КК >50–80 мл/мин): коррекции нет;

• средняя (КК 30–50 мл/мин): требуется половинная доза алоглиптина, дозировки 25 мг + 15/30 мг не рекомендуются;

• тяжёлая (КК <30 мл/мин) и терминальная (с диализом): не рекомендуется.

С сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил): макс. доза 25 мг + 15 мг/сут.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно

Симптомы. Данные по передозировке комбинированного препарата отсутствуют. Максимальная доза алоглиптина, применявшаяся в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней (в 32 и 16 раз выше рекомендуемой суточной дозы 25 мг) без серьезных нежелательных явлений. Максимальная доза пиоглитазона составляла 120 мг/сут в течение четырех дней, затем 180 мг/сут в течение семи дней — без серьезных нежелательных явлений. Гипогликемия может развиться при приеме препарата в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином.

Лечение. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется (в течение 3-часового сеанса гемодиализа удаляется только около 7 % дозы), поэтому гемодиализ не является эффективным методом лечения при передозировке. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Исследования специфического фармакокинетического лекарственного взаимодействия комбинированного препарата не проводились. Ниже описаны виды взаимодействия, наблюдаемые при применении отдельных компонентов (алоглиптин и пиоглитазон).

Ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил)

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор цитохрома P450 2C8) приводит к 3-кратному увеличению AUC пиоглитазона, что повышает риск дозозависимых нежелательных реакций.

Рекомендация: при одновременном приеме с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8 максимальная рекомендуемая доза комбинированного препарата составляет 25 мг + 15 мг в сутки; необходим тщательный гликемический контроль.

Индукторы CYP2C8 (рифампицин)

Одновременный прием пиоглитазона и рифампицина (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит к 54 % уменьшению AUC пиоглитазона, что снижает его гипогликемическую эффективность.

Рекомендация: может понадобиться увеличение дозы пиоглитазона при одновременном приеме рифампицина; необходим тщательный гликемический контроль.

Сердечные гликозиды и антикоагулянты (дигоксин, варфарин, фенпрокумон)

Пиоглитазон и алоглиптин не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина и фенпрокумона; алоглиптин не влиял на протромбиновый индекс и МНО при одновременном приеме с варфарином.

Рекомендация: коррекция дозы при совместном применении не требуется.

Другие гипогликемические лекарственные препараты

Комбинация с метформином, пиоглитазоном, воглибозом или глибенкламидом не показала клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, однако при совместном применении с препаратами, вызывающими гипогликемию (производные сульфонилмочевины, инсулин), повышается риск развития гипогликемии.

Рекомендация: при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином следует рассмотреть возможность снижения их дозы; необходим тщательный гликемический контроль.

Субстраты и ингибиторы изоферментов CYP450

Алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в терапевтических концентрациях; пиоглитазон не влияет на индуцируемые изоферменты P450 (1A, 2C8/9, 3A4). Флуконазол, кетоконазол, циклоспорин, аторвастатин, циметидин не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина.

Рекомендация: клинически значимого взаимодействия с субстратами и ингибиторами CYP450 не ожидается; коррекция дозы не требуется

Сахарный диабет 1 типа. Препарат не следует принимать пациентам с сахарным диабетом 1 типа и не заменяет инсулин пациентам, которым требуется инсулинотерапия.

Задержка жидкости и сердечная недостаточность. На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости, которая может усугубить или спровоцировать развитие хронической сердечной недостаточности. Пациентам с факторами риска лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы пиоглитазона. Одновременный прием с инсулином или с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) может увеличить риск отеков и сердечной недостаточности. Прием препарата должен быть прекращен при любом ухудшении со стороны сердечно-сосудистой системы.

Рак мочевого пузыря. На фоне терапии существует риск развития рака мочевого пузыря. Факторы риска следует оценивать до начала применения. При наличии макрогематурии необходимо провести обследование и установить причину до начала терапии. Пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу при появлении макрогематурии, дизурии или неотложных позывов к мочеиспусканию.

Контроль функции печени. Активность ферментов печени следует проверять до начала терапии у всех пациентов. Терапию не следует начинать, если активность АЛТ превышает в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Если в ходе терапии активность сывороточной АЛТ остается выше верхней границы нормы в 3 раза, терапию следует прекратить. При появлении желтухи прием препарата следует прекратить.

Увеличение массы тела и нарушения со стороны крови. Отмечено дозозависимое увеличение массы тела; массу тела следует тщательно контролировать. На фоне терапии пиоглитазоном возможно небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита (по типу гемодилюции).

Острый панкреатит. Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. При подозрении на острый панкреатит прием препарата следует прекратить; при подтверждении — не возобновлять.

Реакции гиперчувствительности. При приеме ингибиторов ДПП-4 наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания (синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема).

Нарушения со стороны органа зрения. При применении тиазолидиндионов, включая пиоглитазон, регистрировались случаи нового эпизода или ухудшения диабетического макулярного отека.

Переломы костей. Наблюдалось увеличение частоты переломов костей, преимущественно у женщин; следует учитывать риск переломов при длительной терапии.

Неизученные комбинации. Эффективность и безопасность в качестве тройной терапии с препаратами сульфонилмочевины не установлена; применение не рекомендуется. Препарат не следует применять в комбинации с инсулином.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациентам, у которых появилось расстройство зрения, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии в случае приема препарата в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, которые вызывают гипогликемию.