Аллопуринол (Allopurinol)

Механизм действия (обмен пуринов и образование мочевой кислоты)

Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Аллопуринол и его основной активный метаболит - оксипуринол - ингибируют ксантиноксидазу, фермент, обеспечивающий преобразование гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол уменьшает концентрацию мочевой кислоты как в сыворотке крови, так и в моче, тем самым предотвращает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях и (или) способствует их растворению.

Помимо подавления катаболизма пуринов у некоторых (но не у всех) пациентов с гиперурикемией, большое количество ксантина и гипоксантина становится доступно для повторного образования пуриновых оснований, что приводит к угнетению биосинтеза пуринов de novo по механизму обратной связи, опосредованному угнетением фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы.

Мочевыделительная система и почки

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и моче под действием аллопуринола предотвращает образование уратных конкрементов в почках и мочевыводящих путях. Адекватная терапия может приводить к растворению уже существующих конкрементов мочевой кислоты в почечных лоханках. При лечении подагрического поражения почек суточный объём выделяемой мочи должен составлять не менее 2 литров и значение рН мочи должно находиться в диапазоне 6,4-6,8.

Обмен ксантина

В случаях значительного усиления образования мочевой кислоты (например, при злокачественной опухолевой патологии, синдроме Леша-Найхана) абсолютная концентрация ксантина в моче в редких случаях может существенно увеличиться, что способствует депонированию ксантина в тканях мочевых путей (ксантиновые конкременты).

Обмен железа

Ксантиноксидаза может участвовать в уменьшении содержания и выведении железа, депонируемого в печени. Исследования, демонстрирующие безопасность терапии аллопуринолом у больных гемохроматозом, отсутствуют.

Функция щитовидной железы

Повышенные значения ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) наблюдались у 5,8% пациентов, получавших аллопуринол в течение длительного времени, в рамках открытого клинического исследования. При этом уровень Т4 не изменялся и изменения не указывали на появление субклинического гипотиреоза.

Всасывание. Аллопуринол активен при пероральном применении. Быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ. По данным фармакокинетических исследований аллопуринол определяется в крови уже через 30–60 минут после приёма. Биодоступность варьирует от 67% до 90%. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) регистрируется приблизительно через 1,5 часа после перорального приёма. Затем концентрация аллопуринола быстро снижается; спустя 6 часов после приёма в плазме крови определяется лишь следовая концентрация препарата. C_max активного метаболита - оксипуринола - регистрируется через 3-5 часов после перорального приёма аллопуринола; концентрация оксипуринола в плазме снижается значительно медленнее.

Распределение. Аллопуринол практически не связывается с белками плазмы крови, поэтому изменения степени связывания с белками не оказывают значительного влияния на клиренс. Кажущийся объём распределения (Vd) составляет приблизительно 1,6 л/кг, что свидетельствует о выраженном поглощении препарата тканями. Концентрация аллопуринола в различных тканях человека не изучена; вероятно, аллопуринол и оксипуринол в максимальной концентрации накапливаются в печени и слизистой оболочке кишечника, где регистрируется высокая активность ксантиноксидазы.

Биотрансформация. Под действием ксантиноксидазы и альдегидоксидазы аллопуринол метаболизируется с образованием оксипуринола. Оксипуринол подавляет активность ксантиноксидазы. Оксипуринол является менее мощным ингибитором ксантиноксидазы по сравнению с аллопуринолом, однако его T½ значительно больше. Благодаря этому после приёма разовой суточной дозы аллопуринола эффективное подавление активности ксантиноксидазы поддерживается в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрация оксипуринола в плазме крови медленно увеличивается вплоть до достижения равновесной концентрации; при приёме 300 мг/сут она, как правило, составляет 5-10 мг/л. К другим метаболитам аллопуринола относятся аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7-рибозид.

Элиминация. Приблизительно 20% принятого per os аллопуринола выводится через кишечник в неизменённом виде. Около 10% суточной дозы экскретируется клубочковым аппаратом почки в виде неизменённого аллопуринола; ещё 70% суточной дозы выводится почками в форме оксипуринола. Оксипуринол выводится почками в неизменённом виде, однако в связи с канальцевой реабсорбцией обладает длительным T_½. T_½ аллопуринола составляет 1-2 часа, тогда как T½ оксипуринола варьирует от 13 до 30 часов.

Особые группы пациентов - пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушенной функцией почек выведение аллопуринола и оксипуринола может значительно замедляться, что при длительной терапии приводит к росту концентрации этих соединений в плазме крови. У пациентов с КК 10-20 мл/мин после длительной терапии аллопуринолом в дозе 300 мг/сут концентрация оксипуринола в плазме крови достигала ориентировочно 30 мг/л (такая концентрация определяется у пациентов с нормальной функцией почек при дозе аллопуринола 600 мг/сут). Следовательно, при нарушении функции почек дозу аллопуринола необходимо снижать.

Особые группы пациентов - лица пожилого возраста. У пожилых пациентов значительные изменения фармакокинетических свойств аллопуринола маловероятны. Исключение составляют пациенты с сопутствующей патологией почек.

• Гиперчувствительность к аллопуринолу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Острый приступ подагры.
• Детский возраст до 3 лет (с учётом твёрдой лекарственной формы).
• Беременность и период грудного вскармливания (лактации).

Дополнительно для таблеток 100 мг [1]:

• Редкие наследственные заболевания: непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (ввиду содержания лактозы моногидрат в данной дозировке).

• Нарушения функции печени.
• Гипотиреоз.
• Сахарный диабет.
• Артериальная гипертензия.
• Первичный гемохроматоз.
• Одновременный приём ингибиторов АПФ или диуретиков.
• Детский возраст: до 15 лет назначают только во время цитостатической терапии лейкозов и других злокачественных заболеваний, а также симптоматического лечения ферментных нарушений.
• Пожилой возраст.
• Нарушение функции почек (может приводить к задержке препарата и его метаболитов в организме с последующим удлинением T_½).

Беременность. В настоящее время данных по безопасности терапии аллопуринолом в период беременности недостаточно, хотя препарат широко применялся в течение долгих лет без явных неблагоприятных последствий. Беременным женщинам не следует принимать аллопуринол, за исключением случаев, когда не существует менее опасного альтернативного лечения и заболевание составляет бо́льший риск для матери и плода, чем приём препарата. Беременность является противопоказанием.

Лактация. Аллопуринол и его метаболит оксипуринол выделяются в грудное молоко человека. У женщин, принимающих аллопуринол в дозе 300 мг/сут, концентрация аллопуринола в грудном молоке достигала 1,4 мг/л, а оксипуринола - 53,7 мг/л. Сведения о влиянии аллопуринола и его метаболитов на грудных младенцев отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется (противопоказание).

В анализируемых источниках специальных сведений о влиянии аллопуринола на фертильность не представлено. Среди НЛР описаны мужское бесплодие, эректильная дисфункция и гинекомастия с частотой «очень редко».

Таблетки для взрослых - внутрь, после еды, запивая большим количеством воды, один раз в день.

Если суточная доза превышает 300 мг или имеются нежелательные реакции со стороны ЖКТ, дозу необходимо делить на несколько приёмов.

Для уменьшения риска развития побочных эффектов рекомендуется начинать с начальной дозы 100 мг один раз в день. Суточную дозу можно постепенно увеличивать [2: каждые 1-3 недели до достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови].

Рекомендуемые дозы для взрослых:

• 100-200 мг/сут при лёгком течении заболевания;
• 300-600 мг/сут при среднетяжёлом течении;
• 700-900 мг/сут при тяжёлом течении.

При расчёте дозы из массы тела: 2-10 мг/кг/сут.

Дети и подростки до 15 лет: 10-20 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 400 мг на три приёма в день. Таблетки 100 мг с помощью риски можно разделить на две дозы по 50 мг. Применение у детей до 3 лет противопоказано. До 15 лет назначают только при цитостатической терапии лейкозов и других злокачественных заболеваний, а также при симптоматическом лечении ферментных нарушений (синдром Леша-Найхана). Дозировка: 10-20 мг/кг/сут, не более 400 мг/сут.

Пожилые пациенты: применять в минимальной эффективной дозе. Специальные данные по применению у пожилых отсутствуют; необходимо уделять особое внимание рекомендациям по дозированию при нарушении функции почек.

Нарушение функции почек:

При тяжёлой почечной недостаточности: доза ниже 100 мг/сут или разовые дозы по 100 мг с интервалом более одного дня. Если возможен контроль концентрации оксипуринола в плазме - поддерживать её ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л). Аллопуринол и его производные удаляются гемодиализом; при проведении сеансов 2-3 раза в неделю возможен приём 300-400 мг аллопуринола сразу после завершения сеанса гемодиализа (между сеансами препарат не принимается). Комбинирование аллопуринола с тиазидными диуретиками при нарушении функции почек требует исключительной осторожности.

Нарушение функции печени: дозу необходимо снизить. На раннем этапе терапии - мониторинг лабораторных показателей функции печени.

Состояния с усиленным обменом мочевой кислоты (злокачественная опухолевая патология, синдром Леша-Найхана): перед началом цитотоксической терапии - коррекция гиперурикемии и/или гиперурикозурии. Адекватная гидратация и ощелачивание мочи. Доза близка к нижней границе рекомендованного диапазона.

Рекомендации по мониторингу: регулярная оценка концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче для коррекции дозы.

Реакции со стороны кожи: при появлении - немедленно прекратить. После лёгких реакций возможно возобновление в низкой дозе (50 мг/сут) с постепенным увеличением под наблюдением.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

Особые указания по НЛР: реакции со стороны кожи являются наиболее частым видом реакций, могут развиться в любой момент в ходе лечения. Тяжёлые реакции гиперчувствительности (DRESS, ССД, ТЭН) могут включать лихорадку, лимфаденопатию, артралгию, эозинофилию, поражение печени, почек, лёгких, поджелудочной железы, миокарда. Наибольший риск развития ССД/ТЭН - в первые недели терапии. Тромбоцитопения, агранулоцитоз и апластическая анемия регистрировались особенно у лиц с нарушениями функции почек и/или печени.

Симптомы. Описан случай приёма внутрь аллопуринола в дозе до 22,5 г без нежелательных явлений. У пациента, принявшего 20 г, наблюдались тошнота, рвота, диарея и головокружение.

Тяжёлая передозировка может привести к значительному угнетению активности ксантиноксидазы. Сам по себе этот эффект не должен сопровождаться нежелательными реакциями, за исключением влияния на сопутствующую терапию (особенно 6-меркаптопурин и/или азатиоприн).

Лечение. Специфический антидот аллопуринола неизвестен. Адекватная гидратация, поддерживающая оптимальный диурез, способствует выведению аллопуринола и его производных с мочой. При наличии клинических показаний выполняется гемодиализ.

Синдром лекарственной гиперчувствительности, ССД и ТЭН. Манифестация реакций гиперчувствительности к аллопуринолу может быть различной, включая макулопапулезную экзантему, DRESS и ССД/ТЭН. Терапию следует немедленно прекратить при появлении кожной сыпи или других проявлений гиперчувствительности. Нельзя возобновлять терапию у пациентов с синдромом гиперчувствительности и ССД/ТЭН. ГКС могут применяться для лечения кожных реакций гиперчувствительности.

*Аллель HLA-B5801.* Присутствие аллели HLA-B5801 связано с развитием синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу и ССД/ТЭН. Частота присутствия: до 20% у китайцев народности Хань, 8-15% у тайцев, ~12% у корейцев, 1-2% у японцев и европейцев. Следует рассмотреть скрининг по HLA-B5801 в подгруппах пациентов с высоким распространением данной аллели. Хронические заболевания почек могут дополнительно повысить риск. Пациентам - носителям HLA-B5801 (особенно Хань, тайцы, корейцы) не следует начинать терапию, если есть другие адекватные варианты лечения. ССД/ТЭН может развиться и при отсутствии HLA-B*5801 независимо от этнического происхождения.

Хроническая почечная недостаточность. Пациенты с ХПН при одновременном применении мочегонных средств (особенно тиазидных) могут подвергаться повышенному риску реакций гиперчувствительности, включая ССД/ТЭН. Требуется особая настороженность.

Нарушения функции печени или почек. Применять сниженные дозы. У пациентов, получающих лечение по поводу гипертонии или сердечной недостаточности с помощью мочегонных или иАПФ, возможно снижение функции почек - применять с осторожностью.

Бессимптомная гиперурикемия. Аллопуринол показан не во всех случаях: улучшение может быть достигнуто изменением диеты, потреблением жидкости и устранением основной причины гиперурикемии.

Острый приступ подагры. Не следует начинать аллопуринол до полного купирования острого приступа. Начало лечения аллопуринолом (аналогично урикозурическим средствам) может спровоцировать острый приступ. Рекомендуется профилактическая терапия НПВП или колхицином в течение не менее одного месяца до назначения аллопуринола. Если приступ развивается на фоне терапии - продолжать аллопуринол в той же дозе, назначить подходящий НПВП.

Азатиоприн или 6-меркаптопурин. Не следует назначать одновременно, если доза этих препаратов не снижена до 25% от первоначальной (сообщения о летальных исходах).

Депонирование ксантина. При значительном усилении образования мочевой кислоты (онкологические заболевания) возможно депонирование ксантина в тканях мочевых путей - минимизировать адекватной гидратацией.

Влияние на конкременты. Адекватная терапия аллопуринолом может приводить к растворению крупных уратных конкрементов с отдалённой вероятностью их попадания в мочеточники. Суточный диурез - не менее 2 л; pH мочи - 6,4-6,8.

Гемохроматоз. Ксантиноксидаза может участвовать в выведении железа из печени. Безопасность терапии при гемохроматозе не исследована. Назначать с осторожностью пациентам с гемохроматозом и их кровным родственникам.

Нарушения функции щитовидной железы. Повышение ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) наблюдалось у 5,8% пациентов при длительном применении. Осторожность у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы.

Рекомендации по мониторингу. Регулярный контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке и в моче. При нарушении функции печени - мониторинг печёночных показателей на раннем этапе. При нарушении функции почек - контроль функции почек и дозирования.

На фоне терапии аллопуринолом наблюдалось развитие нежелательных реакций: сонливость, головокружение (вертиго) и атаксия. Эти нежелательные явления могут повлиять на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами. Пациенты не должны управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока не будут уверены в том, что аллопуринол не оказывает неблагоприятного влияния на соответствующие способности.