Алирокумаб (Alirocumab)

Алирокумаб — моноклональное антитело (IgG1), ингибирующее PCSK9. PCSK9 вызывает деградацию рецепторов ЛПНП (Р-ЛПНП) в печени, снижая выведение ЛПНП из крови. Блокируя PCSK9, алирокумаб увеличивает число Р-ЛПНП, что снижает ХС-ЛПНП, а также Апо В, ХС-ЛПнеВП, ТГ и ЛП(а) (механизм снижения ЛП(а) до конца не изучен).

Генетические данные
Мутации потери функции PCSK9 ассоциированы с низким ХС-ЛПНП и меньшим риском ИБС; мутации усиления функции — с семейной гиперхолестеринемией.

Фармакодинамика
В исследованиях in vitro алирокумаб не вызывает Fc-опосредованной токсичности и не образует нерастворимых иммунных комплексов.

Эффективность при гиперлипидемии
В 10 исследованиях III фазы (n=5296) алирокумаб значимо снижал ХС-ЛПНП, общий холестерин, Апо B, ЛП(а) и ТГ, повышая ХС-ЛПВП, на фоне статинов или без них.

Профилактика сердечно-сосудистых событий (ODYSSEY OUTCOMES)
У 18924 пациентов после ОКС алирокумаб снижал риск первичной комбинированной точки (смерть от ИБС, инфаркт, инсульт, нестабильная стенокардия) — ОР 0,85 (p=0,0003), а также общую смертность (ОР 0,85, p=0,026).

Нейрокогнитивная безопасность
В 96-недельном исследовании частота когнитивных нарушений не различалась с плацебо (1,3% vs 1,7%).

Абсорбция
После п/к введения 50–300 мг пик в сыворотке достигается через 3–7 дней. Биодоступность — 85%. Экспозиция при 300 мг/4 нед аналогична 150 мг/2 нед. Равновесное состояние — после 2–3 доз, накопление до 2 раз.

Распределение
Объём распределения — 0,04–0,05 л/кг, препарат циркулирует преимущественно в крови.

Метаболизм
Как белок расщепляется до пептидов и аминокислот.

Элиминация
Две фазы: при низких концентрациях — через связывание с PCSK9, при высоких — через протеолиз. Период полувыведения: 17–20 дней (без статинов), 12 дней (со статинами).

Особые группы

• Возраст, пол, раса, масса тела — клинически значимого влияния нет.

• Печень: лёгкая–средняя степень — без изменений; данных при тяжёлой нет.

• Почки: лёгкая–средняя степень — без влияния; тяжёлая — данных мало, но выведение почками незначимо (моноклональные АТ).

• Дети (8–17 лет, гетерозиготная СГХС): равновесная концентрация достигается к 8-й неделе при стандартном режиме.

• Первичная гиперхолестеринемия (несемейная и гетерозиготная семейная) или смешанная дислипидемия, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете — в комбинации со статинами, в монотерапии или в комбинации с другой, не относящейся к статинам, липид-модифицирующей терапией (Раствор для подкожного введения [1])
• Уменьшение частоты проведения ЛПНП-афереза у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (Раствор для подкожного введения [1])
• Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий — в комбинации со статинами или в монотерапии (Раствор для подкожного введения [1])
• Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей в возрасте 8 лет и старше в дополнение к диете — в комбинации со статином или в монотерапии (Раствор для подкожного введения [1])

• Гиперчувствительность к алирокумабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность (эффективность и безопасность не установлены).
• Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).

• Пациенты с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) — данные ограничены.
• Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) — исследований не проводилось.
• Пациенты старше 75 лет — данные ограничены.
• При появлении симптомов и признаков серьёзных аллергических реакций — лечение должно быть прекращено.

Беременность: алирокумаб противопоказан при беременности. Отсутствуют данные по применению у беременных женщин. Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер. Применение не рекомендуется [1].

Лактация: алирокумаб противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека. В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в том числе иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у человека, применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения следует прекратить грудное вскармливание [1].

Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют [1].

Взрослые пациенты

До начала терапии необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).

Начальная доза: 75 мг 1 раз каждые 2 недели.

При необходимости большего снижения ХС-ЛПНП (>60%): начальная доза может составлять 150 мг 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели (ежемесячно).

Коррекция дозы: дозу следует подбирать индивидуально на основании исходных значений ХС-ЛПНП, целей терапии и ответа пациента на лечение. Концентрации липидов можно оценивать через 4–8 недель после начала лечения или титрования дозы. При необходимости дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП у пациентов, которым препарат назначался в дозе 75 мг 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез

Алирокумаб может применяться независимо от времени и частоты проведения афереза. Рекомендуемая доза — 150 мг 1 раз каждые 2 недели. Концентрации ХС-ЛПНП можно оценивать до афереза для определения необходимости его проведения.

Дети в возрасте 8 лет и старше (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия)

Уровень липидов можно оценить через 8 недель после начала лечения или его титрования и соответствующим образом скорректировать дозу. Подросткам в возрасте 12 лет и старше рекомендуется, чтобы препарат вводили взрослые или под наблюдением взрослых. Детям в возрасте до 12 лет препарат должен вводиться взрослыми.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

Печёночная недостаточность: у пациентов с лёгкой или средней степенью тяжести коррекции дозы не требуется. Данные у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют.

Почечная недостаточность: у пациентов с лёгкой или средней степенью тяжести коррекции дозы не требуется. Данные у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью ограничены.

Масса тела: коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела у взрослых пациентов не требуется.

Пропуск дозы

В случае пропуска очередного введения препарата пациенту необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и затем продолжить терапию в соответствии с исходным режимом дозирования.

Способ применения

Препарат вводят подкожно в область бедра, живота (за исключением 5 см вокруг пупка) или плеча с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца. При назначении дозы 300 мг препарат вводят либо в виде одной инъекции 300 мг, либо двух инъекций 150 мг в разные места. Рекомендуется менять места инъекций. Препарат не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений. Не следует вводить препарат в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.

Перед использованием шприц-ручку или шприц следует нагреть до комнатной температуры в течение 30–45 минут.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто (Раствор для подкожного введения [1])

Аллергический васкулит — Редко (Раствор для подкожного введения [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание — Часто (Раствор для подкожного введения [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Часто (Раствор для подкожного введения [1])

Монетовидная экзема — Редко (Раствор для подкожного введения [1])

Крапивница — Редко (Раствор для подкожного введения [1])

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна (Раствор для подкожного введения [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отёк, боль/болезненную чувствительность — Часто (Раствор для подкожного введения [1])

Гриппоподобное состояние — Частота неизвестна (Раствор для подкожного введения [1])

Классификация частот:* очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы: в контролируемых клинических исследованиях не было выявлено каких-либо изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим 1 раз в 2 недели.

Лечение: не существует специального лечения при передозировке. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию [1].

Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты. Алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортёры, такие как Р-гликопротеин (P-gp) и OATP (белок-транспортёр органических анионов) [1].

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

Статины повышают синтез PCSK9 — белка, являющегося мишенью алирокумаба, что приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии. В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба. Алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2C9) и белки-транспортёры (P-gp, OATP) [1].

Рекомендация: комбинация рекомендована. Является основным режимом терапии первичной гиперхолестеринемии и установленного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Коррекции дозы алирокумаба не требуется.

Другая липид-модифицирующая терапия

Другая липид-модифицирующая терапия, как и статины, повышает синтез PCSK9, что приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии при применении алирокумаба 1 раз в 2 недели. Алирокумаб применяется в комбинации или в качестве дополнения к другой, не относящейся к статинам, липид-модифицирующей терапии у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению [1].

Рекомендация: совместное применение допустимо и рационально. Коррекции дозы алирокумаба не требуется.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных

Аллергические реакции
В клинических исследованиях отмечались зуд, крапивница, аллергический васкулит; в пострегистрационный период — ангионевротический отёк. При серьёзных аллергических проявлениях лечение прекращают и назначают симптоматическую терапию.

Пожилые пациенты
Данные для >75 лет ограничены, но значимых различий по безопасности/эффективности не выявлено.

Почечная недостаточность
При тяжёлой (КК <30 мл/мин) — данных мало, применять с осторожностью.

Печёночная недостаточность
При тяжёлой (класс С по Чайлд-Пью) исследования не проводились, применять с осторожностью.

Низкий ХС-ЛПНП
Уровни <25 мг/дл не ассоциированы с неблагоприятными последствиями.

Нейрокогнитивная безопасность
Алирокумаб не влияет на когнитивные функции (данные за 96 нед), в т.ч. при очень низком ХС-ЛПНП.

Вторичные причины гиперлипидемии
Перед началом терапии исключить нефротический синдром, гипотиреоз и др. вторичные причины.

Хранение
В холодильнике (2–8 °C), не замораживать. Допускается до 25 °C не более 30 дней (вне холодильника); после этого использовать или утилизировать.

Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].