Алендроновая кислота (Alendronic Acid)

Костная ткань и минеральный обмен. Алендроновая кислота является негормональным специфическим ингибитором остеокластической костной резорбции (из группы аминобисфосфонатов - синтетических аналогов пирофосфата, связывающего гидроксиапатит, находящийся в кости). Подавляет активность остеокластов, не оказывая при этом прямого влияния на процесс образования новой костной ткани. В доклинических исследованиях показано, что алендронат преимущественно локализуется в зонах активной резорбции костной ткани, подавляет активность остеокластов, но не влияет на их накопление и прикрепление. Стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости, прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей (регулирует фосфорно-кальциевый обмен), способствует формированию костной ткани с нормальной гистологической структурой. Во время лечения алендронатом формируется нормальная костная ткань.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). При лечении остеопороза у женщин в постменопаузе: в однолетнем исследовании у пациентов, принимавших алендронат 70 мг один раз в неделю, среднее увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника составило 5,1%, в шейке бедра - 2,3%, для всей бедренной кости - 2,9%. В трёхлетних исследованиях (алендронат 10 мг/сут) увеличение МПКТ позвоночника по сравнению с плацебо составило 8,8%, шейки бедра - 5,9%, вертела - 7,8%. В исследовании FIT 1 (3 года, n=2027 с переломами позвоночника) снижение частоты новых переломов позвоночника - на 47%; снижение частоты переломов бедра - на 51%. В исследовании FIT 2 (4 года) в подгруппе с остеопорозом снижение частоты переломов позвоночника - на 50%, переломов бедра - на 56%. [2]

Желудочно-кишечный тракт. Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В основе токсического действия на пищевод лежит в первую очередь локальное раздражение слизистой оболочки кристаллами вещества (таблеточный эзофагит). Кислотный гастроэзофагеальный рефлюкс является сопутствующим фактором; ослабление кислотного воздействия - основной способ лечения эзофагита при приёме алендроната. [2]

Влияние на уровень кальция и фосфатов в крови. В клинических исследованиях отмечалось бессимптомное, небольшое и временное снижение концентрации кальция (на ~18%) и фосфатов (на ~10%) в сыворотке крови у пациентов, принимавших алендронат 10 мг/сут. Частота снижения кальция до <8,0 мг/дл и фосфатов до <2,0 мг/дл была сходной с группой плацебо. Поскольку алендронат увеличивает содержание минеральных веществ в костях, может наблюдаться снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке, особенно у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды. [1][2]

Всасывание. Биодоступность алендроновой кислоты при пероральном приёме натощак утром за 2 часа до стандартного завтрака составляет 0,64% у женщин и 0,59-0,60% у мужчин. При приёме за 1 час до завтрака биодоступность снижается до 0,46%, за 30 минут - до 0,39%. При приёме во время завтрака или в течение 2 часов после еды биодоступность становится незначительной. При одновременном приёме с кофе или апельсиновым соком биодоступность снижается приблизительно на 60%. В клинических исследованиях подтверждена эффективность алендроновой кислоты при применении не менее чем за 30 минут до первого приёма пищи или напитков. [2] Биодоступность шипучих таблеток (Биносто) сопоставима с биодоступностью обычных таблеток алендроната, однако внутрииндивидуальные различия в экскреции меньше (коэффициент вариации 32,0% против 42,1%).

Распределение. После внутривенного введения алендроновая кислота временно распределяется в мягкие ткани, затем быстро перераспределяется в костную ткань или выводится с мочой. Средний объём распределения в равновесном состоянии (не считая костную ткань) составляет не менее 28 л. Концентрация в плазме крови после перорального приёма в терапевтических дозах - менее 5 нг/мл (слишком мала для аналитического обнаружения). Связывание с белками плазмы - около 78%.

Биотрансформация. Нет данных, подтверждающих, что алендроновая кислота подвергается метаболизму в организме человека или животных. Алендроновая кислота не метаболизируется и не выводится с желчью, поэтому нарушение функции печени не требует коррекции дозы.

Элиминация. Выводится в неизменённом виде. После однократного внутривенного введения [¹⁴С]-алендроновой кислоты около 50% радиоактивности выводится с мочой в течение 72 часов; незначительное количество - через кишечник. Почечный клиренс после однократного в/в введения 10 мг - 71 мл/мин; системный клиренс - не более 200 мл/мин. Концентрация в плазме снижается более чем на 95% в течение 6 часов после внутривенного введения. Конечный период полувыведения превышает 10 лет, что отражает крайне медленное высвобождение алендроновой кислоты из костной ткани. Алендроновая кислота не выводится через кислотные и основные транспортные системы почек (данные у крыс), поэтому не ожидается нарушения выведения других препаратов через эти системы у человека.

Особые группы пациентов.

Пол. Биодоступность существенно не отличается у мужчин и женщин.

Пожилой возраст. Биодоступность и выведение сходны у пожилых и молодых пациентов. Коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность. Алендроновая кислота, не накапливающаяся в костной ткани, быстро выводится с мочой. При нарушении функции почек выведение снижается; у таких пациентов ожидается несколько большее накопление в костной ткани. При КК от 35 до 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. При КК менее 35 мл/мин применение не рекомендуется.

Печёночная недостаточность. Коррекция дозы не требуется: препарат не метаболизируется и не выводится с желчью.

Раса. Фармакокинетические различия по расовому признаку не изучались.

• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с целью предупреждения развития переломов, в том числе переломов бедра и компрессионных переломов позвоночника
• Лечение остеопороза у мужчин с целью предотвращения возникновения переломов

• Гиперчувствительность к алендроновой кислоте или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Заболевания пищевода и другие факторы, замедляющие его опорожнение: стриктуры, ахалазия кардии, сужение пищевода на различных уровнях и другие состояния, приводящие к дисфагии и замедлению продвижения пищи по пищеводу.
• Неспособность пациента стоять прямо или сидеть на протяжении 30 минут.
• Гипокальциемия (тяжёлые нарушения минерального обмена).
• Дефицит витамина D.
• Хроническая почечная недостаточность (КК менее 35 мл/мин).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены; [3] - дети от 0 до 18 лет).

• У пациентов с обострением заболеваний верхних отделов ЖКТ: дисфагия, заболевания пищевода, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
• У пациентов с серьёзными заболеваниями ЖКТ, перенесёнными в предшествующие 12 месяцев: пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, хирургическое вмешательство на верхних отделах ЖКТ (за исключением пилоропластики).
• У пациентов с предрасположенностью к гипокальциемии: гипопаратиреоз, мальабсорбция кальция. [1][3]

Беременность. Алендроновая кислота противопоказана при беременности. Данных о применении у беременных женщин недостаточно; в инструкции [1] сведения о влиянии на плод при применении во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не показали непосредственных негативных эффектов во время беременности, развития эмбриона и плода, однако при применении высоких доз выявлены нарушения формирования костной ткани плода и дисфункция родовой деятельности, связанная с гипокальциемией. Существует теоретический риск негативного влияния на плод (особенно на костную ткань), если беременность наступает после курса терапии бисфосфонатами: бисфосфонаты встраиваются в костный матрикс, откуда постепенно высвобождаются в течение нескольких лет. Количество бисфосфонатов, способных попасть в системный кровоток, зависит от дозы и продолжительности применения. [3] добавляет, что нет данных о прямом эмбриотоксическом или тератогенном действии, а влияние интервала между отменой и наступлением беременности не изучалось.

Лактация. Алендроновая кислота противопоказана в период грудного вскармливания. Данных о выделении алендроновой кислоты с грудным молоком нет.

В анализируемых инструкциях отдельные данные о влиянии на фертильность у человека не приводятся.

Способ применения - все лекарственные формы

Внутрь, утром натощак.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и таблетки: принимать только после полного пробуждения и вставания с постели; проглатывать целиком (нельзя жевать, рассасывать или измельчать); запивать полным стаканом обычной воды (не менее 200 мл); не следует принимать горизонтального положения до первого приёма пищи (не ранее 30 минут после приёма); нельзя принимать перед сном или перед утренним подъёмом.

Шипучие таблетки: растворить в половине стакана воды (не менее 120 мл); пить только после прекращения шипения и полного растворения таблетки до прозрачной или слегка мутноватой жидкости, затем добавить ещё не менее 30 мл воды; нельзя глотать нерастворённые таблетки, разжёвывать или рассасывать.

Другие напитки (включая минеральную воду), пища и некоторые лекарственные средства снижают всасывание препарата.

Режим дозирования

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе:

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 70 мг: 1 таблетка один раз в неделю [1]
• Таблетки шипучие, 70 мг: 1 таблетка один раз в неделю [2]
• Таблетки 70 мг: 1 таблетка один раз в неделю [3]
• Таблетки 10 мг: 1 таблетка один раз в сутки [3]

Лечение остеопороза у мужчин:

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 70 мг: 70 мг (1 таблетка) один раз в неделю [1]
• Таблетки шипучие, 70 мг: 1 таблетка один раз в неделю [2]
• Таблетки: 1 таблетка 10 мг один раз в сутки или 1 таблетка 70 мг один раз в неделю [3]

Длительность терапии. Оптимальная длительность не установлена. Необходимость продолжения терапии бисфосфонатами должна оцениваться на регулярной основе, особенно после 5 и более лет применения.

Дополнительно. Пациентам следует принимать препараты кальция и витамина D, если их поступление с пищей недостаточно.

Пропуск приёма. Если пациент пропустил еженедельный приём - принять 1 таблетку утром ближайшего дня. Не следует принимать 2 таблетки в один день; в дальнейшем продолжать приём в исходно выбранный день недели.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек. При КК от 35 до 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. При КК менее 35 мл/мин применение не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Коррекции дозы не требуется.

Дети. Противопоказано у детей в возрасте от 0 до 18 лет; данные по безопасности и эффективности при детском остеопорозе отсутствуют.

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10 000, <1/1000; очень редко - <1/10 000 (в том числе отдельные случаи); частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. На фоне передозировки возможно развитие гипокальциемии, гипофосфатемии, а также симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ: боль в животе, диспептические расстройства, дисфагия, изжога, эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (язвы желудка и пищевода).

Лечение. Специфического антидота нет. Симптоматическое лечение. Показано применение молока и антацидных препаратов для связывания алендроната. В связи с риском поражения пищевода не следует вызывать рвоту; пациент должен находиться в вертикальном положении.

Нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ. Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Известны случаи нежелательных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжёлой форме и требовавших стационарного лечения; в редких случаях - образование стриктур. Необходимо уделять особое внимание признакам и симптомам нарушений со стороны пищевода. Пациент должен быть предупреждён о необходимости прекращения приёма и обращения к врачу при появлении дисфагии, боли при глотании, боли за грудиной, усилении изжоги. Риск тяжёлых НЛР со стороны пищевода выше у пациентов, нарушающих рекомендации по приёму. Для пациентов с пищеводом Барретта назначение решается индивидуально на основании оценки соотношения польза/риск.

Остеонекроз челюсти. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших в/в бисфосфонаты, отмечались случаи остеонекроза челюсти (главным образом после экстракции зуба и/или при локальной инфекции). Случаи зарегистрированы и при пероральном приёме у пациентов с остеопорозом. Факторы риска: активность бисфосфоната (наивысшая у золедроновой кислоты), онкологические заболевания, химиотерапия, радиотерапия, глюкокортикостероиды, курение, неудовлетворительное состояние полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры. Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с плохим состоянием зубов рекомендуется стоматологический осмотр и превентивное лечение. Во время терапии рекомендуется избегать инвазивных стоматологических вмешательств. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать о симптомах со стороны полости рта (подвижность зубов, боль, припухлость).

Остеонекроз наружного слухового канала. Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала при длительном применении бисфосфонатов. Возможные факторы риска: применение стероидов, химиотерапия, инфекции, травмы. Следует рассмотреть возможность остеонекроза у пациентов с болью, выделениями или хронической инфекцией наружного слухового прохода.

Скелетно-мышечная боль. Известны случаи появления болей в костях, суставах и/или мышцах во время курса бисфосфонатов; в редких случаях - выраженные и/или приводящие к инвалидности. Время появления - от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы разрешаются после прекращения лечения; у части - возобновляются при повторном приёме того же или другого бисфосфоната.

Атипичные переломы бедра. Сообщалось об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости при длительной терапии, главным образом у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Переломы часто двусторонние; следует обследовать контралатеральное бедро. При подозрении - рассмотреть возможность прекращения терапии. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать о болях в бедре или паховой области.

Метаболизм костной ткани и минеральный обмен. До начала терапии необходимо устранить гипокальциемию и другие нарушения минерального обмена (дефицит витамина D, гипопаратиреоз). Во время терапии у пациентов с предрасположенностью необходим контроль концентрации кальция в сыворотке и симптомов гипокальциемии. Обеспечение достаточного поступления кальция и витамина D особенно важно для пациентов, принимающих глюкокортикостероиды.

Лактоза (таблетки). Препарат содержит лактозы моногидрат; пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение не рекомендуется.

Кожные реакции. Редкие сообщения о тяжёлых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Другие причины остеопороза. Следует принимать во внимание иные причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возраста.

Специальных исследований по изучению влияния алендроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Поскольку на фоне приёма алендроновой кислоты возможно развитие головокружения и других нежелательных реакций, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Рекомендуется воздерживаться от таких видов деятельности в случае развития нежелательных реакций.