Алектиниб (Alectinib)

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в том числе с мутациями, обуславливающими резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (М4) в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина или BCRP, выполняющих функцию белков-переносчиков в гематоэнцефалическом барьере, и, таким образом, обладает способностью проникать в центральную нервную систему и задерживаться в ней. Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в том числе демонстрирует противоопухолевую активность в мозге и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Средние геометрические показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для алектиниба составляли ~665 нг/мл (44,3 %), 572 нг/мл (47,8 %) и 7430 нг×ч/мл (45,7 %), соответственно; для М4 — ~246 нг/мл (45,4 %), 222 нг/мл (46,6 %) и 2810 нг×ч/мл (45,9 %), соответственно.

Всасывание. После перорального приёма алектиниба в дозе 600 мг два раза в сутки после приёма пищи отмечалось быстрое всасывание; Tmax составляло ~ от 4 до 6 ч. Равновесное состояние достигается в течение 7 дней; средний геометрический коэффициент накопления равен 5,6. Отмечена пропорциональность доз в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приёма пищи. Абсолютная биодоступность после приёма пищи составляла 36,9 % (90 % ДИ: 33,9 %–40,3 %). Приём высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приёмом натощак.

Распределение. Алектиниб и М4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99 %) независимо от концентрации. Среднее соотношение концентраций в крови и в плазме составляет 2,64 и 2,50 для алектиниба и М4 соответственно. Средний геометрический объём распределения в равновесном состоянии (Vss) алектиниба после внутривенного введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение в тканях.

Биотрансформация. Изофермент CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома P450, опосредующим метаболизм алектиниба и М4, осуществляя 40–50 % метаболизма в гепатоцитах человека. Алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме (76 % от общей радиоактивности). Среднее геометрическое соотношение метаболит/алектиниб в равновесном состоянии — 0,399.

Элиминация. После однократного перорального применения ¹⁴С-меченого алектиниба большая часть радиоактивности выявлена в кале (средняя степень извлечения 97,8 %), минимальная — в моче (0,46 %). Доля неизменённого алектиниба в кале составляла 84 % от введённой дозы, доля М4 — 5,8 %. CL/F алектиниба составлял 81,9 л/ч, М4 — 217 л/ч. Период полувыведения алектиниба — 32,5 ч, M4 — 30,7 ч.

Особые группы. Почечная недостаточность: алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах (<0,2 % дозы); нарушение функции почек лёгкой и средней степени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику; коррекции дозы не требуется. Печёночная недостаточность: у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью) общая комбинированная экспозиция алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1,8 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Пожилой возраст: возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба. Дети: исследования фармакокинетики у детей младше 18 лет не проводились.

• Гиперчувствительность к алектинибу.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют).
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

• Пациенты с нарушением функции печени (необходим контроль показателей функции печени).
• Пациенты с риском интерстициальной болезни лёгких/пневмонита.
• Пациенты с брадикардией или принимающие препараты, способные вызывать брадикардию, и антигипертензивные препараты.
• Пациенты с риском гемолитической анемии.
• Пациенты, находящиеся на диете с ограничением поступления натрия (препарат содержит натрий).

Беременность. Клинические исследования у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия алектиниб может оказывать повреждающее воздействие на плод; в исследованиях на животных вызывал эмбриофетальную токсичность. Женщинам с детородным потенциалом необходимо избегать беременности при применении алектиниба. Пациентки с детородным потенциалом или женщины с детородным потенциалом, являющиеся партнёрами пациентов мужского пола, получающих алектиниб, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы препарата. Половым партнёршам пациентов-мужчин или пациенткам, забеременевшим в период применения или в течение 3 месяцев после приёма последней дозы, следует обратиться к врачу.

Лактация. Неизвестно, выводится ли алектиниб с грудным молоком. Поскольку большинство препаратов проникает в грудное молоко и риск для грудных детей не может быть исключён, пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания на фоне приёма препарата.

Данные о влиянии алектиниба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности.

Капсулы 150 мг (внутрь): Перед применением в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии ALK с использованием валидированного метода. Рекомендуемая доза составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) два раза в сутки (суточная доза 1200 мг). Капсулы принимают одновременно с приёмом пищи, проглатывают целиком; открывать или растворять капсулы нельзя.

Пациенты с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью): начальная доза 450 мг (три капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 900 мг).

Коррекция дозы: проводится пошагово на 150 мг 2 раза в сутки (первое снижение — 450 мг 2 раза в сутки, второе — 300 мг 2 раза в сутки). Если применение в дозе 300 мг 2 раза в сутки невозможно из-за непереносимости, терапию следует полностью прекратить.

Пропуск дозы: пропущенную дозу можно принять, если интервал до следующей запланированной дозы составляет не менее 6 часов. При возникновении рвоты после приёма следующую дозу принимают в запланированное время.

Продолжительность терапии: до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Особые группы: коррекции дозы не требуется у пациентов старше 65 лет, при нарушении функции почек любой степени, при нарушении функции печени лёгкой (класс А) или средней (класс В) степени. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Гемолитическая анемия — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий) — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Расстройства зрения — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Стоматит — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение концентрации билирубина — Очень часто

Повышение активности АСТ — Очень часто

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) — Часто

Лекарственно-индуцированное поражение печени — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Реакция фоточувствительности — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Очень часто

Повышение активности КФК в крови — Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто

Острая почечная недостаточность — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Симптомы. В клинических исследованиях NP28761, NP28673 и BO28984 случаев передозировки не наблюдалось.

Лечение. При передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке алектинибом нет.

Индукторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора CYP3A) в дозе 600 мг один раз в сутки одновременно с однократным приёмом алектиниба 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4. При одновременном приёме алектиниба с индукторами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора CYP3A) в дозе 400 мг два раза в сутки одновременно с однократным приёмом алектиниба 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4. При одновременном приёме алектиниба с ингибиторами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, повышающие рН желудка

Эзомепразол (ингибитор протонного насоса) в дозе 40 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. При одновременном применении с ингибиторами протонного насоса, антагонистами Н₂-рецепторов или антацидами коррекции дозы не требуется.

Субстраты P-гликопротеина и BCRP

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP. Алектиниб может способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина или BCRP (не более чем двукратно). Рекомендуется наблюдение за пациентами, одновременно принимающими алектиниб и субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, метотрексат).

Препараты, вызывающие брадикардию, и антигипертензивные препараты

При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также антигипертензивных препаратов, и при необходимости скорректировать дозу алектиниба.

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития лёгочных симптомов пневмонита. При диагностированном ИБЛ/пневмоните следует незамедлительно прервать лечение и полностью прекратить терапию, если иные потенциальные причины не установлены.

Гепатотоксичность. Отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5×ВГН и концентрации билирубина >3×ВГН, в основном в первые 3 месяца терапии. Следует проводить мониторинг показателей функции печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин) на исходном уровне и каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, далее — периодически.

Тяжёлая миалгия и повышение активности КФК. Следует рекомендовать пациентам сообщать о мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и по клиническим показаниям.

Брадикардия. Необходим мониторинг частоты сердечных сокращений и артериального давления. При бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется.

Гемолитическая анемия. При показателе гемоглобина ниже 10 г/дл и подозрении на гемолитическую анемию следует приостановить лечение и провести лабораторное обследование.

Фоточувствительность. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приёма и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии, использовать солнцезащитные средства с SPF ≥50.

Влияние алектиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.