Алдеслейкин (Aldesleukin)

Алдеслейкин представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (рИЛ-2), белок с молекулярной массой около 15600 дальтон, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с использованием штамма E. coli, содержащего модифицированный ген человеческого ИЛ-2. Противоопухолевое, иммуномодулирующее средство группы цитокинов. Рекомбинантная форма человеческого ИЛ-2 имеет ряд структурных отличий от природного ИЛ-2 (не гликозилирована, не имеет концевого аланина, в 125-м аминокислотном положении цистеин замещен на серин), однако обладает сходной биологической активностью; стимулирует иммунную защиту организма; активирует Т-лимфоциты и натуральные киллеры, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Рекомбинантный ИЛ-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует секрецию цитокинов (таких как гамма-интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирует факторы комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов (АКТГ, кортизол). Точный механизм противоопухолевой активности при алдеслейкин-опосредованной иммуностимуляции окончательно не выяснен.

Всасывание и распределение. Фармакокинетический профиль препарата Пролейкин характеризуется высокой концентрацией препарата в плазме крови после короткого внутривенного (в/в) введения с последующим быстрым распределением во внесосудистом пространстве. После подкожного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-6 часов.

Биотрансформация: метаболизм и элиминация. Кривая периода полувыведения (Т1/2) алдеслейкина в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т1/2 α-фазы составляет 13 минут, Т1/2 β-фазы — 85 минут. В α-фазу выводится около 87% болюсной дозы. Концентрация алдеслейкина в крови пропорциональна введенной дозе.

При подкожном введении фармакокинетика препарата может быть описана с помощью однокамерной модели, при этом период полувыведения составляет 5,3 часа. Более длительное время полувыведения по сравнению с в/в введением объясняется продолжающейся абсорбцией препарата из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы крови. Абсолютная системная биодоступность после подкожного введения составляет более 35%.

Препарат выводится в основном почками, при этом большая часть дозы метаболизируется почками, в результате чего в моче не содержится биологически активный алдеслейкин. Вторичный путь выведения — рецептор-опосредованный захват клетками-мишенями. Этот процесс активируется при длительном курсе терапии. В периодах между курсами терапии клиренс ИЛ-2 восстанавливается до исходных значений.

Средняя скорость выведения препарата Пролейкин у пациентов с онкологическими заболеваниями варьирует от 155 до 420 мл/мин.

Иммуногенность. В исследовании у 57 из 77 (74%) пациентов с метастатическим почечноклеточным раком и у 33 из 50 (66%) пациентов с метастатической меланомой, получавших в/в лечение препаратом с различными схемами терапии, были обнаружены низкие титры не-нейтрализующих анти-алдеслейкиновых антител. Нейтрализующие антитела у этих пациентов обнаружены не были. Нейтрализующие антитела были выявлены только у 1 из 106 (<1%) пациентов, которые получали в/в лечение препаратом с различными схемами и режимами дозирования. Клиническое значение анти-алдеслейкиновых антител неизвестно.

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика препарата после в/в введения изучалась у 15 пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых выявлено токсическое воздействие препарата на почки. Клиренс креатинина у таких пациентов снижался после повторных введений ИЛ-2, при этом снижение клиренса креатинина не приводило к снижению клиренса ИЛ-2.

Пожилые пациенты (>65 лет): в клинических исследованиях участвовало небольшое количество пациентов старше 65 лет. Терапевтический ответ у этих пациентов был сравним с таковым у более молодых пациентов, среднее количество курсов терапии и среднее количество доз на каждый курс также не отличались. Специальных исследований, сравнивающих фармакокинетику, эффективность и безопасность препарата у пожилых и молодых пациентов, не проводилось.

• Метастатическая меланома (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного и внутривенного введения)
• Метастатический почечноклеточный рак (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного и внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к алдеслейкину.
• Оценка общего состояния по шкале ECOG* > 2.
• Наличие одновременно 3-х факторов риска, ассоциированных с меньшей частотой ответа на лечение и уменьшением средней продолжительности жизни: оценка общего состояния по шкале ECOG* > 1 и наличие метастазов более чем в одном органе, а также срок менее 24 месяцев от момента установления диагноза (первичной опухоли) до начала терапии алдеслейкином.
• Пациенты с аллотрансплантатом какого-либо органа.
• Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, в т. ч. в анамнезе (в сомнительных случаях необходимо проведение специальных диагностических тестов, например, с нагрузкой на беговой дорожке, сцинтиграфия с таллием и др.).
• Острые инфекционные заболевания, требующие проведения антибиотикотерапии.
• Дыхательная недостаточность (показатель парциального давления кислорода (PaO₂) < 60 мм рт. ст. в покое).
• Наличие метастатических очагов в центральной нервной системе (ЦНС) или эпилептические приступы в анамнезе, за исключением пациентов с метастазами в головной мозг с положительной динамикой на фоне лечения (отсутствие ухудшения по результатам компьютерной томографии; стабильный неврологический статус).
• Угнетение костномозгового кроветворения: лейкопения < 4000/мкл, тромбоцитопения < 100000/мкл, анемия (гематокрит < 30%).
• Увеличение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.
• Одновременное применение глюкокортикостероидов.
• Аутоиммунные заболевания.
• Беременность и период грудного вскармливания (безопасность не установлена).
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа): 0 — нормальная активность пациента; 1 — наличие симптомов у амбулаторного пациента; 2 — постельный режим менее 50% времени; 3 — постельный режим более 50% времени, ограничение способности к самообслуживанию; 4 — полная неработоспособность, отсутствие способности к самообслуживанию.

• Пациенты пожилого возраста (>65 лет) — риск развития нарушений функции почек и печени увеличивается с возрастом, пациенты могут быть более подвержены развитию побочных эффектов.
• Пациенты с нарушением функции почек — должны находиться под постоянным наблюдением.
• Пациенты с нарушением функции печени — должны находиться под постоянным наблюдением.

Беременность. Применение противопоказано в период беременности — безопасность применения алдеслейкина при беременности не установлена.

Лактация. Применение противопоказано в период грудного вскармливания — безопасность применения алдеслейкина в период грудного вскармливания не установлена.

В источниках не указано.

Для подкожного и внутривенного введения.

Для лечения метастатического почечноклеточного рака препарат Пролейкин применяют в виде непрерывных в/в инфузий или подкожных инъекций, а также в/в болюсно в высоких дозах. Для лечения метастатической меланомы препарат Пролейкин применяют в виде непрерывных в/в инфузий, а также в/в болюсно в высоких дозах.

Болюсное введение высоких доз: 0,6 × 10⁶ МЕ/кг (0,037 мг/кг) в виде 15-минутной в/в инфузии каждые 8 часов (в течение 5 дней), не более 14 инфузий с последующим перерывом на 5-9 дней. Второй цикл инфузий проводят по указанной схеме, не более 14 доз. Курс лечения заключается в двух циклах в/в болюсных инфузий в течение 5 дней, в общей сложности не более 28 доз на курс, в зависимости от переносимости препарата. Для пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, которым вводили препарат в соответствии с указанным режимом в течение первого курса лечения, среднее количество доз составило 20-28 доз, для пациентов с метастатической меланомой — 18-28 доз. Оценку эффективности терапии следует провести через 4 недели после окончания курса терапии, а также непосредственно перед последующим курсом лечения. Повторный курс терапии в случае отсутствия противопоказаний следует проводить у пациентов с признаками регрессии опухоли на фоне предыдущего курса терапии; интервал между курсами терапии должен составлять не менее 7 недель.

Режим дозирования при подкожном введении: 18 × 10⁶ МЕ подкожно (п/к) ежедневно в течение 5 дней, с последующим 2-х дневным перерывом. В течение последующих 3 недель — по 18 × 10⁶ МЕ п/к в 1 и 2 день каждой недели и по 9 × 10⁶ МЕ в 3, 4 и 5 дни недели. После недельного перерыва повторяют аналогичный 4-недельный цикл. Цикл поддерживающей терапии (18 × 10⁶ МЕ/м² в виде п/к инъекций) следует проводить у пациентов с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса.

Режим дозирования при непрерывном в/в введении: 18 × 10⁶ МЕ/м² в виде 24-х часовой непрерывной в/в инфузии в течение 5 дней, с последующим 2-6 дневным перерывом. В течение последующих 5 дней препарат вводится по аналогичной схеме с последующим 3-недельным перерывом (один индукционный цикл терапии); по окончании 3-недельного перерыва проводят второй индукционный цикл терапии. Поддерживающие циклы (18 × 10⁶ МЕ/м² в виде 24-х часовой в/в инфузии в течение 5 дней) с 4-недельными интервалами рекомендуется проводить у пациентов с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса (общее количество до 4-х циклов).

Коррекция режима дозирования (п/к и в/в): при непереносимости препарата следует уменьшить его дозу или прекратить лечение до исчезновения токсических явлений.

Пациенты с нарушением функции почек: исследования с целью оценки фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводились; такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением.

Пациенты с нарушением функции печени: исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и переносимости препарата у пациентов с нарушением функции печени не проводились; такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет): клинические исследования с целью оценки эффективности и переносимости препарата у пациентов пожилого возраста не проводились; рекомендуется с осторожностью применять препарат у пожилых пациентов.

Дети и подростки (до 18 лет): безопасность и эффективность применения препарата при лечении детей и подростков окончательно не установлена.

Приготовление раствора: содержимое флакона растворяют в 1,2 мл воды для инъекций, направляя воду по стенке флакона во избежание пенообразования; перемешивают аккуратно круговыми движениями флакона до полного растворения лиофилизата, не встряхивая флакон. Приготовленный раствор устойчив в течение 48 часов при хранении в холодильной камере и при комнатной температуре (от 2°C до 30°C); в связи с отсутствием консервантов раствор рекомендуется использовать непосредственно после приготовления. Для приготовления инфузионного раствора суточную дозу приготовленного раствора разводят в 500 мл 5% раствора декстрозы, содержащем 0,1% человеческого альбумина (альбумин добавляют к раствору декстрозы до добавления раствора препарата); вводят инфузионно в течение 24 часов. Для болюсного введения необходимую дозу разводят в 50 мл 5% стерильного раствора декстрозы и вводят через 15 минут после приготовления. Для в/в введения не следует использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами. Противопоказано использование бактериостатической воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия для приготовления или разведения раствора в связи с усилением агрегации; препарат нельзя вводить через общую систему с другими препаратами.

Инфекции и инвазии

Респираторные инфекции, сепсис — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, анемия, тромбоцитопения — Очень часто

Нарушения свертывающей системы крови, эозинофилия — Часто

Нейтропения — Нечасто

Агранулоцитоз, фебрильная нейтропения — Редко

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, апластическая анемия, гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Анафилактические реакции — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Гипертиреоз — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Ацидоз, гипергликемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, дегидратация — Часто

Гипогликемия — Нечасто

Сахарный диабет — Редко

Психические нарушения

Тревожность, спутанность сознания, депрессия, бессонница — Очень часто

Раздражительность, возбуждение, галлюцинации — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, парестезия, сонливость — Очень часто

Нейропатия, синкопе, нарушение речи, утрата вкусовых ощущений, летаргия — Часто

Кома, судороги, паралич, миастения — Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, лейкоэнцефалопатия, цереброваскулит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Часто

Патология зрительного нерва, включая неврит — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия, аритмия — Очень часто

Цианоз, преходящие изменения на ЭКГ, ишемия миокарда, ощущение сердцебиения, кардио-васкулярные нарушения, включая сердечную недостаточность — Часто

Миокардит, кардиомиопатия, остановка сердца, выпот в полость перикарда — Нечасто

Желудочковая гипокинезия — Редко

Тампонада сердца — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Очень часто

Воспаление вен, повышение артериального давления — Часто

Тромбоз, тромбофлебит, кровоизлияние — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто

Отек легких, выпот в плевральную полость, гипоксия, кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа, ринит — Часто

Респираторный дистресс-синдром взрослых, тромбоэмболия легочной артерии — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота с/без рвоты, диарея, стоматит — Очень часто

Дисфагия, диспепсия, запор, желудочно-кишечное кровотечение (включая кровотечения из прямой кишки, рвоту кровью), асцит, хейлит, гастрит — Часто

Панкреатит, кишечная непроходимость, перфорация органов желудочно-кишечного тракта, включая некроз/гангрену — Нечасто

Обострение болезни Крона — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в плазме крови, гипербилирубинемия, гепатомегалия или гепатоспленомегалия — Часто

Печеночная недостаточность (со смертельным исходом) — Редко

Холецистит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема и/или сыпь, эксфолиативный дерматит, пруриго, повышенное потоотделение — Очень часто

Крапивница, алопеция — Часто

Витилиго, отек Квинке, везикуло-буллезная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия — Часто

Миопатия, миозит — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Олигурия, повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови — Очень часто

Гематурия, почечная недостаточность, анурия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения*, боль в месте введения, лихорадка с/без озноба, недомогание, утомляемость и слабость, боль, отеки, увеличение массы тела — Очень часто

Воспаление слизистых оболочек, уменьшение массы тела — Часто

Гипотермия — Нечасто

Некроз в месте введения — Редко

Синдром повышенной проницаемости капилляров — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Поскольку в постмаркетинговом периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано «частота неизвестна».

Симптомы. Побочные эффекты препарата Пролейкин являются дозозависимыми, поэтому при превышении рекомендуемой дозы следует ожидать более выраженного их проявления.

Лечение. После прекращения терапии препаратом Пролейкин побочные эффекты регрессируют, сохраняющиеся проявления требуют симптоматического лечения. Опасные для жизни токсические эффекты могут быть уменьшены внутривенным введением дексаметазона, что, однако, может привести к снижению эффективности терапии препаратом Пролейкин.

Противоопухолевые препараты

При одновременном применении препарата Пролейкин с цисплатином, винбластином, дакарбазином сообщалось о развитии фатального осложнения — синдрома лизиса опухоли, поэтому одновременное применение этих препаратов с препаратом Пролейкин не рекомендовано. У пациентов, получающих комбинированные режимы высоких доз препарата Пролейкин и противоопухолевых препаратов, в частности дакарбазина, цисплатина, тамоксифена и интерферона альфа, отмечены реакции гиперчувствительности, которые проявлялись эритемой, зудом, снижением артериального давления и развивались через несколько часов после химиотерапии. У некоторых пациентов эти реакции требовали медикаментозного лечения.

Глюкокортикостероиды

Одновременное применение препарата Пролейкин с глюкокортикостероидами может привести к снижению эффективности препарата Пролейкин, поэтому этой комбинации следует избегать. Однако по жизненным показаниям можно комбинировать препарат Пролейкин с дексаметазоном, если токсичность не превышает приемлемого уровня.

Рентгеноконтрастные средства

Применение рентгеноконтрастных средств после курса терапии препаратом Пролейкин может привести к повторному возникновению токсических явлений, отмеченных в процессе применения препарата. Чаще подобные состояния наблюдаются в течение 2-х недель после введения последней дозы препарата, однако возможно их развитие в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Следует избегать применения рентгеноконтрастных веществ в течение 2-х недель после применения препарата Пролейкин.

Препараты, обладающие гепатотоксическим, нефротоксическим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием

Одновременное применение препаратов, обладающих гепатотоксическим, нефротоксическим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием, с препаратом Пролейкин может усилить токсические эффекты последнего. Необходимо с осторожностью применять данные препараты одновременно с препаратом Пролейкин, с регулярным контролем функции указанных систем и органов.

Препараты, воздействующие на центральную нервную систему

Препарат Пролейкин может оказывать влияние на функцию центральной нервной системы, и, таким образом, нарушать терапевтический ответ на психотропные препараты.

Антигипертензивные препараты

Антигипертензивные препараты, включая бета-блокаторы, усиливают гипотензивное действие препарата Пролейкин. Одновременное применение препарата Пролейкин с антигипертензивными препаратами требует регулярного контроля артериального давления.

Несовместимость

Нарушение процедуры приготовления раствора и его разведения могут привести к уменьшению биологической активности препарата и/или образованию биологически неактивного протеина. Не следует использовать бактериостатическую воду для инъекций или 0,9% раствор натрия хлорида для приготовления раствора препарата (данные растворы способствуют агрегации субстанции). Не следует смешивать препарат Пролейкин с другими лекарственными веществами.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Одним из нежелательных явлений препарата является синдром повышенной проницаемости капилляров, характеризующийся снижением сосудистого тонуса, выходом белков плазмы крови и жидкости во внесосудистое пространство. Синдром сопровождается снижением артериального давления, тахикардией и уменьшением перфузии органов, в некоторых случаях с летальным исходом. Частота возникновения и степень тяжести данного осложнения меньше после подкожного введения препарата, чем после в/в инфузии. Синдром развивается в ближайшие часы после начала терапии; клинически выраженная гипотензия развивается через 2-12 часов после введения препарата. Необходим контроль показателей функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, особенно у пациентов, получающих препарат в/в. У некоторых пациентов возможно разрешение артериальной гипотензии без соответствующего лечения; при прочих условиях показано внутривенное введение инфузионных растворов, в иных случаях для нормализации артериального давления и обеспечения нормальной перфузии внутренних органов показано введение низких доз катехоламинов (длительное применение катехоламинов или применение в более высоких дозах может привести к нарушению сердечного ритма). Перед в/в введением инфузионных растворов следует оценить соотношение ожидаемой пользы увеличения объема внутрисосудистой жидкости и риска развития вторичного отека легких, асцита, выпота в плевральную полость и полость перикарда на фоне повышенной проницаемости капилляров. При неэффективности предпринятого лечения терапию следует приостановить.

Серозный экссудат. Препарат стимулирует секреторные процессы серозных оболочек, способствуя увеличению объема выпота в серозных полостях. В связи с этим перед началом терапии необходимо принять меры по профилактике состояний, сопровождающихся увеличением количества выпота в серозных полостях, особенно той локализации, увеличение объема выпота в которых может привести к недостаточности функции жизненно-важных органов (например, выпот в полость перикарда или в плевральную полость).

Аутоиммунные заболевания. На фоне применения препарата течение аутоиммунных заболеваний может прогрессировать, приводя к возникновению осложнений, опасных для жизни. Сообщалось о случаях обострения болезни Крона на фоне лечения. Следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы и других потенциально значимых в плане развития аутоиммунных заболеваний органов, поскольку не у всех пациентов с ИЛ-2-ассоциированными аутоиммунными расстройствами были отмечены признаки предшествующих аутоиммунных расстройств.

Воздействие на ЦНС. При развитии летаргического состояния или сонливости следует прекратить применение препарата, поскольку продолжение терапии может спровоцировать развитие глубокой комы. Терапия может усиливать выраженность клинических симптомов у пациентов с недиагностированным или нелеченным метастатическим процессом в ЦНС, поэтому перед началом терапии всем пациентам рекомендуется провести полноценное обследование с целью выявления метастазов в ЦНС и адекватного лечения до начала лечения препаратом. В процессе терапии у пациентов могут наблюдаться изменения психического статуса, проявляющиеся раздражительностью, спутанностью сознания или депрессией; указанные изменения носят обратимый характер, однако могут сохраняться на протяжении нескольких дней после отмены препарата. Препарат способен изменять реакцию пациента на психотропные лекарственные препараты.

Нарушение функции печени и почек. Применение препарата сопровождается обратимым повышением активности «печеночных» трансаминаз, увеличением концентрации билирубина, мочевины и креатинина в сыворотке крови. Препарат оказывает влияние на почечный и печеночный метаболизм, а также экскрецию одновременно применяемых лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, способными оказывать нефро- или гепатотоксическое действие. Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек или печени.

Инфекции. Применение препарата может привести к увеличению частоты и/или тяжести бактериального инфекционного процесса, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит, пневмонию. Подобные осложнения чаще возникают на фоне в/в введения препарата; сообщалось об увеличении частоты и тяжести случаев развития инфекционных процессов в месте локализации в/в катетера. Следует применять профилактическую антибактериальную терапию у пациентов с центральным в/в катетером. За исключением нескольких случаев инфекции мочевых путей, вызванной Escherichia coli, основными возбудителями инфекционных осложнений в большинстве случаев являлись Staphylococcus aureus или Staphylococcus epidermidis. Подкожное введение препарата часто сопровождается реакциями в месте введения, вплоть до развития некрозов; данный эффект может быть уменьшен при смене места инъекций. Следует провести адекватную терапию бактериальной инфекции до начала лечения препаратом.

Изменение метаболизма глюкозы. Существует вероятность развития нарушения метаболизма глюкозы во время терапии препаратом. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы крови, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Препараты, уменьшающие выраженность побочных эффектов. У большинства пациентов при применении препарата в терапевтических дозах развивается лихорадка и нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Возможно одновременное применение парацетамола для снижения температуры тела. Возможен прием противорвотных и антидиарейных препаратов для купирования некоторых нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Одновременное применение антигистаминных препаратов купирует кожный зуд у некоторых пациентов.

Лабораторные и клинические исследования. В дополнение к рутинным тестам пациентам с почечноклеточным раком или метастатической меланомой перед началом терапии и затем с определенной периодичностью рекомендуется проводить следующие исследования: общий анализ крови, в том числе определение лейкоцитарной формулы (включая дифференциальный подсчет числа форменных элементов крови), учитывая способность препарата вызывать анемию и тромбоцитопению; биохимический анализ крови, включая контроль водно-электролитного баланса, содержания электролитов крови, концентрацию глюкозы в крови, почечные и печеночные функциональные тесты, особенно у пациентов с имеющимися до начала лечения нарушениями функции печени или почек; перед началом терапии рекомендуется провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки, электрокардиографическое исследование (ЭКГ) и специальные диагностические тесты (по показаниям), определение газового состава артериальной крови. При выявлении каких-либо изменений, в том числе признаков ишемии миокарда, требуется дальнейшее обследование для исключения выраженной коронарной патологии. Пациентам, получающим высокие дозы препарата в/в, необходимо выполнение специального диагностического теста с таллием для оценки перфузии миокарда. Перед началом терапии следует убедиться в нормальном функциональном состоянии легких (ОФВ1 > 2 л или 75% от нормы по росту и возрасту). У пациентов, получающих препарат в/в, необходим регулярный контроль показателей состояния системы кровообращения, включающий измерение артериального давления и пульса, а также обследование других органов и систем, в том числе оценка психического статуса и диуреза; следует проводить более частый контроль у пациентов с низкими показателями артериального давления. Оценивать гиповолемию следует с помощью измерения центрального венозного давления. Оценка функционального состояния легких, включающая пульсоксиметрию и определение газового состава артериальной крови, проводится в обязательном порядке у пациентов с возникшими хрипами или учащенным дыханием, а также с жалобами на одышку.

Препарат может оказывать влияние на ЦНС, вызывая галлюцинации, сонливость, обмороки, судороги. В период лечения следует отказаться от управления транспортными средствами и механизмами.