Акалабрутиниб (Akalabrutinib)

Механизм действия. Акалабрутиниб — это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит ACP-5862 формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ТКБ (ИК₅₀ ≤ 5 нМ) с минимальными побочными взаимодействиями. Единственными дополнительными взаимодействиями при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и ACP-5862, выявленными в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, были взаимодействия с киназами BMX и ERBB4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3–4 раза меньше, чем с ТКБ. В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)). Фармакодинамические эффекты. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при терапии в дозе 100 мг дважды в сутки медиана устойчивого связывания ТКБ ≥ 95 % в периферической крови сохранялась более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемом доз препарата. Кардиоэлектрофизиология. В исследовании, проведенном для оценки влияния препарата на интервал QT, применение акалабрутиниба в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QTc (длительность интервала не превышала 10 мс).

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а показатели акалабрутиниба и ACP-5862 практически линейны. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе мантийноклеточной лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом) геометрическое среднее суточной площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC₂₄ₕ) для акалабрутиниба и ACP-5862 составило 1893 нг × ч/мл и 4091 нг × ч/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (Cmax) — 466 нг/мл и 420 нг/мл соответственно при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза в сутки. Была продемонстрирована биоэквивалентность акалабрутиниба в лекарственной форме капсулы и в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1].

Всасывание. Медиана времени до достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и ACP-5862 в плазме (Tmax) составила 0,75 ч и 1 ч соответственно [2, 3]; для лекарственной формы таблетки — 0,5 ч и 0,75 ч соответственно [1]. Абсолютная биодоступность акалабрутиниба составила 25 %. У здоровых добровольцев прием акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом натощак; при этом Cmax уменьшалась (на 73 % для капсул при дозе 75 мг [2, 3]; на 54 % для таблеток при дозе 100 мг [1]), а Tmax увеличивалось на 1–2 часа.

Распределение. Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97,5 % для акалабрутиниба и 98,6 % для ACP-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для ACP-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (Vss) — приблизительно 34 л.

Биотрансформация. In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома CYP3A и в меньшей степени — посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида. ACP-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение AUC которого приблизительно в 2–3 раза выше, чем акалабрутиниба; ACP-5862 приблизительно на 50 % менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб. In vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9 и слабым индуктором мРНК изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; ACP-5862 является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и слабым индуктором CYP3A4. Акалабрутиниб и ACP-5862 являются субстратами гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Элиминация. При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба медиана периода полувыведения (t₁/₂) для акалабрутиниба составила 0,9 (от 0,6 до 2,8) ч, для ACP-5862 — 6,9 (от 2,7 до 9,1) ч [2, 3]; для лекарственной формы таблетки — 1,3 ч и 7,3 ч соответственно [1]. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и ACP-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч соответственно. При однократном приеме 100 мг акалабрутиниба, меченого радиоактивным изотопом ¹⁴C, 84 % принятой дозы выводилось через кишечник, 12 % — через почки, и менее 2 % выводилось в неизмененном виде.

Особые группы пациентов. Возраст, пол, расовая принадлежность и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и ACP-5862. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести существенных различий фармакокинетики не выявлено; у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и при диализе фармакокинетика не изучалась. При нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B и C по Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC акалабрутиниба в 1,9, 1,5 и 5,3 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом) [1, 2, 3]
• Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию, в комбинации с венетоклаксом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, получивших не менее одной линии терапии [1, 2, 3]
• Мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию, которым не показана аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к акалабрутинибу.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) [3].

• Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени.
• Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.
• Пациенты, получающие антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики (повышенный риск кровотечений).
• Пациенты с повышенным риском оппортунистических инфекций.
• Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (в клинические исследования не включались).
• Период беременности и грудного вскармливания.

Беременность. Акалабрутиниб не следует применять во время беременности; женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии. Имеющихся клинических данных о применении акалабрутиниба у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врожденных дефектов и выкидышей. Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода: введение препарата беременным кроликам в дозах, обеспечивающих в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с рекомендованной дозой у человека, было связано с замедлением темпа роста плода; дистоция была отмечена в исследовании на крысах при экспозиции, в 2,3 раза превышающей клиническую.

Лактация. Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком, а также о его влиянии на младенцев или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема акалабрутиниба и в течение 2 суток после приема последней дозы препарата.

Нет данных о влиянии акалабрутиниба на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Терапию акалабрутинибом следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула или 1 таблетка) 2 раза в сутки в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом [1, 2, 3]; в комбинации с венетоклаксом до завершения 14 циклов терапии [1].

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула или 1 таблетка) 2 раза в сутки в виде монотерапии [1, 2, 3] или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом [1].

Интервал и длительность. Интервал между приемом доз должен составлять примерно 12 часов. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (при комбинации с венетоклаксом — до завершения 14 циклов).

Пропуск дозы. Если пациент пропустил прием более чем на 3 часа, следующую дозу следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу/таблетку для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше: при 1-м и 2-м возникновении — возобновить терапию в дозе 100 мг 2 раза в сутки; при 3-м — возобновить в дозе 100 мг 1 раз в сутки; при 4-м — прекратить терапию.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста, а также пациентам с нарушением функции почек или печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение при тяжелом нарушении функции печени (класс C по Чайлд-Пью) не рекомендуется.

Способ применения. Капсулы/таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу/таблетку не следует разжевывать, крошить, растворять, делить или открывать.

Инфекции и инвазии

Инфекция — Очень часто [1, 2, 3]

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Второе первичное злокачественное новообразование — Очень часто [1, 2, 3]

Второе первичное злокачественное новообразование (кроме немеланомного рака кожи) — Часто [1, 2, 3]

Немеланомный рак кожи — Часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Очень часто [1, 2, 3]

Нейтропения — Очень часто [1, 2, 3]

Анемия — Очень часто [1, 2, 3]

Тромбоцитопения — Часто [1, 2, 3]

Нарушения метаболизма и питания

Синдром лизиса опухоли — Нечасто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1, 2, 3]

Головокружение — Очень часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция/трепетание предсердий — Часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечение/гематома — Очень часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто [1, 2, 3]

Тошнота — Очень часто [1, 2, 3]

Запор — Очень часто [1, 2, 3]

Боль в животе — Очень часто [1, 2, 3]

Рвота — Очень часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтеки — Очень часто [1, 2, 3]

Сыпь — Очень часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто [1, 2, 3]

Боль в мышцах и костях — Очень часто [1, 2, 3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто [1, 2, 3]

Астения — Часто [1, 2, 3]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение абсолютного числа нейтрофилов — Очень часто [1, 2, 3]

Снижение концентрации гемоглобина — Очень часто [1, 2, 3]

Снижение количества тромбоцитов — Очень часто [1, 2, 3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Симптомы передозировки акалабрутиниба не установлены.

Лечение. Специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Мощные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором CYP3A (200 мг итраконазола 1 раз в сутки в течение 5 дней) Cmax акалабрутиниба увеличивалась в 3,7 раза, AUC — в 5,1 раза. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, не являющихся мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол); при необходимости совместного применения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления нежелательных реакций.

Умеренные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

Коррекция дозы не требуется; необходимо вести тщательное наблюдение за пациентом с целью мониторирования развития нежелательных реакций [1].

Мощные индукторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным индуктором CYP3A (600 мг рифампина 1 раз в сутки в течение 9 дней) Cmax акалабрутиниба снизилась на 68 %, AUC — на 77 %. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, не являющихся мощными индукторами CYP3A (фенитоин, рифампин, карбамазепин), и избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличить дозу акалабрутиниба до 200 мг 2 раза в сутки.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением pH. Совместное применение с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53 %, с ингибитором протонного насоса (40 мг омепразола) — на 43 % (для лекарственной формы капсулы) [2, 3]. С ингибитором протонного насоса следует избегать совместного применения; акалабрутиниб следует принимать за 2 ч до применения антагониста H₂-рецепторов гистамина; с антацидами интервал приема должен составлять не менее 2 ч. Для лекарственной формы таблетки клинически значимых различий фармакокинетики при совместном приеме с ингибитором протонной помпы не выявлено, допустимо совместное применение с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока [1].

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

При сопутствующем применении субстратов BCRP (например, метотрексата) акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике.

Субстраты MATE1

Активный метаболит ACP-5862 может увеличивать экспозицию субстратов MATE1 (например, метформина) при их совместном назначении за счет ингибирования MATE1.

Антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты и тромболитики

У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. Такие пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения.

Геморрагические явления. У пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом, были отмечены серьезные геморрагические явления, включая фатальные. Массивные кровотечения зарегистрированы у 3,6–5,5 % пациентов, фатальные — у 0,1 %; геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались приблизительно у 46 % пациентов. Механизм развития кровотечений до конца не изучен. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема акалабрутиниба как минимум в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции. Зарегистрированы серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая случаи с летальным исходом; наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Отмечены случаи реактивации вируса гепатита B, аспергиллеза и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики; необходимо тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции.

Цитопения. На фоне терапии развивалась цитопения 3–4 степени тяжести, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование. Отмечены случаи второго первичного злокачественного новообразования, чаще всего рака кожи. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Фибрилляция предсердий. Отмечены случаи фибрилляции/трепетания предсердий. Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов (сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка) и при необходимости проводить электрокардиографию.

Акалабрутиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.