Агалсидаза бета (Agalsidase beta)

Болезнь Фабри Болезнь Фабри является наследственным гетерогенным и прогрессирующим заболеванием с поражением многих систем, которое наблюдается как у мужчин, так и у женщин. Заболевание характеризуется дефицитом α-галактозидазы А. Снижение или отсутствие активности α-галактозидазы А приводит к накоплению глоботриаозилцерамида (GL-3) в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что в итоге приводит к угрожающим жизни клиническим последствиям и осложнениям со стороны почек, сердца, а также к цереброваскулярным осложнениям. Заместительная ферментная терапия применяется с целью восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза и выведения накоплений субстрата из тканей органов, за счёт чего происходит предотвращение, стабилизация или обратное развитие прогрессирующего ухудшения функции этих органов, которое без терапии может привести к их необратимым повреждениям. После внутривенной инфузии агалсидаза бета быстро покидает системный кровоток и поглощается лизосомами сосудистых эндотелиальных и паренхиматозных клеток, вероятнее всего, через рецепторы маннозо-6-фосфата, маннозы и асиалогликопротеина.

Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность применения препарата были оценены в 9 клинических исследованиях с общим количеством участников — 215 пациентов. В исследовании с подбором диапазона доз, проведённом у 15 пациентов, оценивались эффекты 5 схем дозирования: 0,3; 1,0 и 3,0 мг/кг один раз в 2 недели и 1,0 и 3,0 мг/кг один раз в 2 дня. При применении всех режимов дозирования наблюдалось снижение содержания GL-3 в плазме крови, почках, сердце и коже, подтверждённое биохимически и гистологически. Наблюдалось уменьшение боли, улучшение способности к выделению пота и улучшение качества жизни. В конце этого исследования наиболее выгодное соотношение безопасности и эффективности наблюдалось при применении дозы 1,0 мг/кг каждые две недели. Наблюдался клиренс GL-3 из плазмы по дозозависимому типу. Связанные с инфузией реакции также зависели от дозы. В первом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (58 пациентов, 56 мужчин и 2 женщины, с классическим фенотипом болезни Фабри) применение препарата привело к эффективной элиминации GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 недель лечения. Клиренс наблюдался у 69 % (20/29) пациентов, получавших препарат, и не наблюдался ни у кого из пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). Устойчивый клиренс GL-3 из сосудистого эндотелия почек при применении агалсидазы бета также наблюдался в открытом продолжении этого исследования. В другом рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4 фазы (82 пациента, 72 мужчины и 10 женщин, с классическим фенотипом болезни Фабри) оценивалась способность препарата в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели замедлять скорость клинического прогрессирования болезни Фабри и уменьшать частоту возникновения заболеваний почек, сердца или цереброваскулярных заболеваний, а также смертельного исхода. Частота клинических явлений была существенно ниже у пациентов, получавших препарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (снижение риска на 53 % в популяции всех включённых пациентов (р = 0,0577), снижение риска на 61 % в популяции пациентов без нарушений протокола исследования (р = 0,0341)). Этот результат был устойчивым в отношении кардиальных, почечных и цереброваскулярных осложнений болезни Фабри. Результаты исследований показывают, что терапия в дозе 1 мг/кг каждые две недели обеспечивает клиническую эффективность согласно ключевым клиническим исходам как у пациентов с недавно выявленным заболеванием, так и при далеко зашедшей болезни Фабри. В связи с тем, что данное состояние прогрессирует медленно, раннее его выявление и лечение имеет решающее значение для достижения наилучших исходов.

Применение у детей В открытом исследовании у детей с болезнью Фабри участвовало 16 пациентов в возрасте от 8 до 16 лет (14 мальчиков и 2 девочки), которые получали лечение в течение одного года. Выведение GL-3 из эндотелия поверхностных сосудов кожи было достигнуто у всех пациентов, у которых на исходном уровне наблюдалось накопление GL-3. В 5-летнем открытом клиническом исследовании фазы 3b у детей 31 пациент мужского пола в возрасте от 5 до 18 лет был рандомизирован до развития клинических симптомов. Все пациенты получали препарат в дозах 0,5 мг/кг каждые 2 недели или 1,0 мг/кг каждые 4 недели. Эффективность лечения в обеих группах была сопоставимой.

Всасывание. Препарат вводится исключительно внутривенно; всасывание из желудочно-кишечного тракта не применимо.

Распределение. После внутривенной инфузии препарата в дозе 1 мг/кг в течение 280–300 минут средние значения показателей у взрослых пациентов (11 человек) составляли: максимальная плазменная концентрация (Cmax) — 2,09–3,49 мкг/мл; AUC— 372–784 мкг/мл × мин; объём распределения (Vss) — 0,12–0,57 л/кг. Агалсидаза бета быстро покидает системный кровоток и поглощается лизосомами сосудистых эндотелиальных и паренхиматозных клеток через рецепторы маннозо-6-фосфата, маннозы и асиалогликопротеина.

Биотрансформация. Агалсидаза бета, представляющая собой белок, метаболизируется путём пептидного гидролиза. Влияния изоферментов цитохрома Р450 на её метаболизм не ожидается. Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета, маловероятно её влияние на изоферменты цитохрома Р450 и фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма.

Элиминация. Плазменный клиренс у взрослых — 1,75–4,87 мл/мин/кг; элиминационный период полувыведения (Т1/2) — 82,3–119 минут (зависит от дозы: при дозах от 0,3 до 3 мг/кг — от 45 до 102 минут). AUС и клиренс не увеличивались пропорционально увеличению дозы, что указывает на нелинейную фармакокинетику и насыщаемый характер клиренса. Выведение агалсидазы бета через почки считается второстепенным механизмом клиренса.

Особые группы пациентов.

• Дети (от 8,5 до 16 лет): клиренс агалсидазы бета не зависел от массы тела. На исходном уровне клиренс составлял 77 мл/мин при V~ss~ 2,6 л; t~1/2~ — 55 мин. После сероконверсии IgG клиренс снизился до 35 мл/мин, Vss увеличился до 5,4 л, а t~1/2~ увеличился до 240 мин. Конечным эффектом данных изменений после сероконверсии было повышение экспозиции в 2–3 раза на основании показателей AUC и Cmax.
• Дети (от 5 до 18 лет, фаза 3b): при дозе 0,5 мг/кг каждые 2 недели — клиренс 4,6 мл/мин/кг, Vss 0,27 л/кг, Т1/2 88 мин; при дозе 1,0 мг/кг каждые 4 недели — клиренс 2,3 мл/мин/кг, Vss 0,22 л/кг, Т1/2 107 мин. После сероконверсии IgG клиренс не изменился, Vss увеличился в 1,8–2,2 раза, Cmax незначительно снизился (до 34 %), без влияния на AUC.
• Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени: не ожидается клинически значимого влияния нарушения функции печени на фармакокинетику (метаболизм — пептидный гидролиз). Исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились.
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность не установлены; исследования не проводились.

Сравнительная фармакокинетика у пациентов в Европе и Японии продемонстрировала сопоставимость результатов.

• Гиперчувствительность к агалсидазе бета.
• Угрожающие жизни реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) к действующему веществу препарата [2].
• Ограничения по применению препарата в зависимости от возраста пациента: безопасность и эффективность применения у детей в возрасте от 0 до 7 лет не установлены, данные отсутствуют либо недостаточны (не рекомендуется).

• Пациенты с антителами IgG к агалсидазе бета (повышен риск развития связанных с инфузией реакций).
• Пациенты с тяжёлыми заболеваниями почек на поздних стадиях.
• Пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями (в связи с риском инфузионных реакций, включая тахикардию, бредикардию и изменения артериального давления).
• Пациенты, у которых ранее развивались аллергические/анафилактоидные реакции на агалсидазу бета.
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) — данные по безопасности и эффективности отсутствуют.

Беременность.

Данные о применении агалсидазы бета у беременных женщин ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Исследований по перинатальной токсичности не проводилось. Препарат можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 2].

Лактация.

Неизвестно, экскретируется ли агалсидаза бета в грудное молоко человека. Так как многие лекарственные препараты экскретируются в грудное молоко, следует с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата в течение периода грудного вскармливания [1, 2].

Исследований по оценке потенциальных неблагоприятных эффектов агалсидазы бета на фертильность не проводилось [1, 2].

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 35 мг (взрослые и дети от 8 лет):

Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими наследственными нарушениями обмена веществ.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии.

В клинических исследованиях применялись альтернативные схемы лечения. В одном из этих исследований после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели в течение 6 месяцев применение дозы 0,3 мг/кг каждые 2 недели могло поддерживать клиренс GL-3 из определённых типов клеток у некоторых пациентов; тем не менее, при долгосрочном лечении клиническая значимость этих данных не установлена.

Начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч) с целью сведения к минимуму риска возникновения связанных с инфузией реакций. После установления переносимости препарата пациентом скорость инфузии может быть постепенно увеличена при проведении последующих инфузий при хорошей переносимости.

Для пациентов с массой тела ≥ 30 кг при нормальной переносимости препарата можно постепенно увеличивать скорость инфузии на 0,05–0,08 мг/мин (шаг увеличения 3–5 мг/ч) при выполнении каждой последующей инфузии. В клинических исследованиях продолжительность инфузии уменьшали до 1,5 ч у пациентов с массой тела ≥ 30 кг на основании индивидуальной переносимости препарата.

Для пациентов с массой тела < 30 кг максимальная скорость инфузии составляет 0,25 мг/мин (15 мг/ч).

Проведение инфузии в домашних условиях можно рассмотреть у пациентов, которые хорошо их переносят. Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях должно приниматься после оценки и соответствующей рекомендации лечащего врача. Вводимая доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными при её проведении в домашних условиях и не должны изменяться без соответствующего медицинского контроля.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты (старше 65 лет): безопасность и эффективность применения не установлены; рекомендации по схеме дозирования в настоящее время отсутствуют.

Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность: исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились; коррекция дозы не требуется.

Дети от 8 до 16 лет: режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых (1 мг/кг каждые 2 недели). Для пациентов с массой тела < 30 кг максимальная скорость инфузии составляет 0,25 мг/мин (15 мг/ч).

Дети от 0 до 7 лет: безопасность и эффективность применения не установлены; данные отсутствуют или недостаточны.

Приготовление раствора:

Необходимое количество флаконов определяют в соответствии с индивидуальной массой тела пациента, извлекают из холодильника и оставляют примерно на 30 минут для достижения комнатной температуры (23–27 °C). Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Восстановление: каждый флакон восстанавливают 7,2 мл воды для инъекций, добавляя её медленно по каплям на внутреннюю стенку флакона. Флакон не следует переворачивать, вращать или встряхивать.

Разведение: концентрат разводят в 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 0,05–0,7 мг/мл (объём растворителя: < 35 мг → минимум 50 мл; 35–70 мг → минимум 100 мл; 70–100 мг → минимум 250 мл; > 100 мг → не более 500 мл).

Введение: разведённый раствор рекомендуется вводить через фильтр 0,2 мкм с низким уровнем связывания белка.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы.

Случаев передозировки препарата не сообщалось. В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг массы тела без развития дозолимитирующей токсичности.

Лечение.

Специфического антидота нет. При передозировке — симптоматическая терапия.

Хлорохин, амиодарон, бенохин, гентамицин

Фабагал/Фабразим не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности внутриклеточной α-галактозидазы (α-агалсидазы). Данные препараты могут ингибировать внутриклеточную активность агалсидазы бета, что может привести к снижению терапевтического эффекта [1, 2].

Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета (пептидный гидролиз), маловероятно её влияние на изоферменты цитохрома Р450 и фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма.

В связи с отсутствием исследований на совместимость препарат не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами в одной инфузии [1, 2].

Образование антител IgG. Так как агалсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью α-галактозидазы А или её отсутствием ожидается образование антител IgG. Большинство пациентов вырабатывали антитела IgG к r-hαGAL обычно в течение 3 месяцев после первой инфузии. С течением времени большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали снижение титров (40 % пациентов) или отсутствие реакции (14 % пациентов). Необходимо регулярно мониторировать титр IgG антител.

Связанные с инфузией реакции (СИР). В клинических исследованиях 67 % пациентов испытывали по меньшей мере одну СИР, большинство из которых были слабо или умеренно выражены. Частота возникновения СИР уменьшалась с течением времени. У пациентов с антителами к r-hαGAL выше вероятность развития СИР. Пациенты с развившимися лёгкими или умеренными СИР продолжили терапию после уменьшения скорости инфузии (0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и/или после проведения премедикации антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или глюкокортикостероидами.

Реакции гиперчувствительности и анафилактоидные реакции. Как при внутривенном введении любого белкового препарата, возможны реакции гиперчувствительности, аллергические реакции. У небольшого числа пациентов отмечались реакции, напоминающие реакции гиперчувствительности немедленного типа (тип I). В случае возникновения тяжёлой аллергической или анафилактоидной реакции следует немедленно прекратить введение препарата и начать проведение интенсивной терапии в соответствии с современными клиническими стандартами. После развития тяжёлой реакции гиперчувствительности или анафилактоидной реакции следует рассмотреть риски и пользу от возобновления введения препарата.

Возобновление лечения после тяжёлых реакций. Успешное возобновление лечения проводилось у пациентов, имевших положительный кожный тест или положительный результат теста на наличие антител IgE. При возобновлении лечения: начальная доза — половина терапевтической дозы (0,5 мг/кг), скорость введения — в 25 раз меньше, чем первоначальная рекомендуемая (0,01 мг/мин). При нормальной переносимости доза и скорость могут быть постепенно увеличены.

Дополнительный мониторинг. Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Специалистам здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Снижение дозы. В пострегистрационном периоде у пациентов, применявших уменьшенную дозу длительно, отмечалось спонтанное увеличение выраженности симптомов: боль, парестезии, диарея, а также нарушения со стороны сердца, ЦНС и почек.

Агалсидаза бета оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами в день введения препарата, поскольку могут возникать головокружение, сонливость и обморок [1, 2].