Агалсидаза альфа (Agalsidase alpha)

Болезнь Фабри относится к группе болезней накопления гликосфинголипидов, развивающихся в результате недостаточной активности лизосомального фермента альфа-галактозидазы А, что приводит к накоплению глоботриаозилцерамида (Gb3 или GL-3), известного также как церамидтригексозид, который является субстратом фермента альфа-галактозидазы А. Агалсидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, отщепляя терминальный остаток галактозы от молекулы. Заместительная терапия агалсидазой альфа приводит к уменьшению накопления Gb3 во многих типах клеток, в том числе эндотелиальных и паренхиматозных. Агалсидаза альфа производится на линии клеток человека. Профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента, позволяет агалсидазе альфа специфически связываться с маннозо-6-фосфатными рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Доза 0,2 мг/кг (вводимая капельно в течение 40 минут) была выбрана для обеспечения временного насыщения маннозо-6-фосфатных рецепторов для интернализации агалсидазы альфа в печени и распределения фермента в ткани других соответствующих органов. Для достижения фармакодинамического ответа препарат должен применяться в дозе не менее 0,1 мг/кг. Лечение приводит к снижению накопления Gb3 в плазме, осадке мочи, биоптатах печени, почек и сердца, в гломерулярных и тубулярных эпителиальных клетках почек, эндотелиальных клетках капилляров почек и кардиомиоцитах. Терапия сопровождается стабилизацией и улучшением функции почек (по показателю скорости клубочковой фильтрации), снижением массы миокарда левого желудочка, улучшением сократимости миокарда, снижением выраженности нейропатической боли и улучшением качества жизни. У мальчиков с болезнью Фабри отмечалось снижение почечной гиперфильтрации. Метаболическое действие также связано с клинически значимым набором веса, повышенной потливостью и увеличением энергии. Иммуногенность: к агалсидазе альфа могут вырабатываться антитела класса IgG; их наличие не связано с клинически значимым действием на безопасность или эффективность.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому биодоступность составляет 100 %. Параметры фармакокинетики агалсидазы альфа не зависят от дозы фермента.

Распределение. После однократного внутривенного введения в дозе 0,2 мг/кг наблюдалось двухфазное распределение и элиминация из кровотока. Объём распределения составил примерно 17 % от массы тела у пациентов обоего пола. Фармакокинетические параметры существенно не отличаются у мужчин и женщин; распределение в основных тканях и органах сопоставимо. Агалсидаза альфа представляет собой белок, который, как ожидается, не связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Агалсидаза альфа метаболизируется путём пептидного гидролиза. Межлекарственные взаимодействия для агалсидазы альфа маловероятны.

Элиминация. Период полувыведения из кровотока у мужчин составил 108 ± 17 минут, у женщин — 89 ± 28 минут. Нормализованные по массе тела значения клиренса составляли 2,66 мл/мин/кг и 2,10 мл/мин/кг у мужчин и женщин соответственно. Период полувыведения из тканей превышает 24 часа; примерно 10 % от введённой дозы поглощается печенью. Почечная элиминация препарата незначительная.

Особые группы. Нарушенная функция почек не влияет на фармакокинетические параметры (почечная элиминация незначительна). Нарушенная функция печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику с учётом особенностей метаболизма (пептидный гидролиз). У детей в возрасте 7–18 лет агалсидаза альфа выводится из кровотока быстрее, чем у взрослых: среднее значение клиренса у детей 7–11 лет, подростков 12–18 лет и взрослых составило 4,2; 3,1 и 2,3 мл/мин/кг соответственно. Спустя 6 месяцев от начала применения у части мужчин отмечалось повышение клиренса, связанное с выработкой антител в низком титре, без клинической значимости.

• Гиперчувствительность к агалсидазе альфа.
• Детский возраст до 7 лет (отсутствие клинических данных).

• Пациенты, у которых ранее отмечались идиосинкразические (инфузионные) реакции или реакции повышенной чувствительности.
• Пациенты с клиническими симптомами со стороны сердца, характерными для болезни Фабри (риск гемодинамической нагрузки при инфузионных реакциях).
• Пациенты с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин) — почечный ответ на терапию может быть ограничен.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность. Опыт применения агалсидазы альфа у беременных женщин очень ограничен. В исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного повреждающего воздействия препарата на организм самки в период беременности или развитие эмбриона/плода. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам.

Лактация. Данных о поступлении агалсидазы альфа в грудное молоко нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата в период грудного вскармливания.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах влияния препарата на фертильность самцов не отмечено.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые и дети старше 7 лет):

Препарат следует вводить внутривенно капельно в течение 40 минут в дозе 0,2 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Раствор вводят через систему для внутривенного введения (инфузионная помпа) со встроенным фильтром. Запрещается вводить препарат через одну инфузионную систему одновременно с другими препаратами.

Перед применением необходимый объём концентрата разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий с соблюдением методов асептики; раствор предназначен только для однократного применения.

Особые группы пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется; при выраженном нарушении функции почек (СКФ < 60 мл/мин) почечный ответ на терапию может быть ограничен. Клинические исследования у пациентов старше 65 лет, у пациентов с печёночной недостаточностью и у детей в возрасте 0–6 лет не проводились, рекомендации по режиму дозирования для этих групп не даны. У детей 7–18 лет применяют дозу 0,2 мг/кг 1 раз в 2 недели.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Симптомы. В клинических исследованиях препарат применялся в дозах до 0,4 мг/кг 1 раз в неделю; безопасность применения таких доз не отличалась от безопасности рекомендуемой дозы 0,2 мг/кг 1 раз в 2 недели. Специфических симптомов передозировки не описано.

Лечение. Симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.

Ингибиторы внутриклеточной активности α-галактозидазы

Не следует вводить препарат одновременно с хлорохином, амиодароном, монобензоном или гентамицином, так как эти лекарственные средства ингибируют внутриклеточную активность альфа-галактозидазы.

Препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома P450

Принимая во внимание ферментную природу альфа-галактозидазы А, её взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме через систему цитохрома P450, маловероятно. В клинических исследованиях большинство пациентов получали препараты для лечения нейропатической боли (карбамазепин, фенитоин, габапентин), при этом признаков лекарственного взаимодействия не отмечено. Рекомендация: специальной коррекции дозы при совместном применении не требуется; рутинное наблюдение в обычном порядке.

Отслеживаемость. Для более эффективного отслеживания биологических лекарственных препаратов следует чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Идиосинкразические (инфузионные) реакции. У 13,7 % взрослых пациентов отмечались реакции, связанные с введением препарата. Наиболее частые симптомы: озноб, головная боль, тошнота, лихорадка, «приливы» крови к коже лица и утомляемость. Серьёзные инфузионные реакции отмечались нечасто и проявлялись лихорадкой, ознобом, тахикардией, тошнотой/рвотой, крапивницей, ангионевротическим отёком, стридорозным дыханием и отёком языка. Реакции могут сопровождаться гемодинамической нагрузкой у пациентов с поражением сердца. Обычно реакции развиваются в течение первых 2–4 месяцев терапии и со временем уменьшаются. При развитии острых реакций лёгкой и средней степени тяжести введение немедленно приостанавливают (на 5–10 минут) до уменьшения симптомов, затем при возможности возобновляют. Для профилактики за 1–24 часа до введения возможно назначение антигистаминных и/или глюкокортикостероидных препаратов.

Реакции повышенной чувствительности. При развитии тяжёлых реакций повышенной чувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать неотложную терапию.

Выработка антител к белку. К агалсидазе альфа могут вырабатываться антитела класса IgG (примерно у 24 % пациентов-мужчин, низкий титр), обычно через 3–12 месяцев после начала лечения; у части пациентов развивается иммунологическая толерантность. Наличие антител не связано с клинически значимым влиянием на безопасность или эффективность.

Пациенты с нарушением функции почек. Выраженное поражение почек может ограничить ответ на ферментозаместительную терапию; дальнейшее ухудшение почечной функции характерно для данного заболевания.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития таких нежелательных реакций, как головокружение, гиперсомния и расстройства зрения. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.