Афлиберцепт (Aflibercept)

Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые могут оказывать мощное митогенное, хемотаксическое действие в отношении клеток эндотелия и повышать проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов — VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация этих рецепторов фактором VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. PlGF может действовать независимо, активируя VEGFR-1 для стимулирования воспалительной реакции в сетчатке, и усиливать такие патологические состояния, как нВМД, диабетическая ретинопатия, ДМО и окклюзия вен сетчатки.

Механизм действия. Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые могут оказывать мощное митогенное, хемотаксическое действие в отношении клеток эндотелия и повышать проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов — VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация этих рецепторов фактором VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. PlGF может действовать независимо, активируя VEGFR-1 для стимулирования воспалительной реакции в сетчатке, и усиливать такие патологические состояния, как нВМД, диабетическая ретинопатия, ДМО и окклюзия вен сетчатки [1,2].

Афлиберцепт — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединённых с Fc-фрагментом иммуноглобулина G (IgG1) человека. Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК [1,2]. Фармакодинамические эффекты. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A и PlGF с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов. В исследованиях на животных афлиберцепт был способен предотвращать патологическую неоваскуляризацию и транссудацию при ряде различных моделей глазных заболеваний [1,2]. Иммуногенность. Поскольку афлиберцепт представляет собой терапевтический белок, существует вероятность проявления иммуногенности. После введения препарата обнаруживались антитела к препарату у части пациентов; влияния антител на фармакокинетику, эффективность и безопасность не выявлено [1,2].

Всасывание. Афлиберцепт вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается из глаза в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF. После одностороннего интравитреального введения 8 мг афлиберцепта среднее значение (SD) Cmax свободного афлиберцепта в плазме крови составило 0,25 (0,21) мг/л, среднее время достижения максимальной концентрации — 1 день. После интравитреальной инъекции дозы 2 мг системная Cmax свободного афлиберцепта была низкой — в среднем около 0,02 мкг/мл, и через две недели практически у всех пациентов была неопределима [1,2].

Распределение. Средние максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже концентраций, необходимых для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50 %. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов маловероятно. Накопление свободного афлиберцепта в плазме крови после начальных ежемесячных доз было минимальным; впоследствии дальнейшего накопления не наблюдалось [1,2].

Биотрансформация. Поскольку афлиберцепт — белковый препарат, исследования его метаболизма не проводились [1,2].

Элиминация. Афлиберцепт подвергается элиминации как через мишень-опосредованное распределение путём связывания со свободным эндогенным VEGF, так и через метаболизм посредством протеолиза. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса; ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт выводятся путём протеолитического катаболизма. Среднее время достижения последней поддающейся количественному определению концентрации свободного афлиберцепта в плазме при интравитреальном введении 8 мг составило 3 недели [1,2].

Особые группы. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до тяжёлой степени была схожей с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Ограниченные данные у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени не показывают влияния на системную экспозицию. У детей афлиберцепт не применяется [1,2].

• Неоваскулярная («влажная») форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД) (H35.3) (Раствор 114,3 мг/мл [1]; раствор 40 мг/мл [2])
• Ухудшение зрения, вызванное диабетическим макулярным отёком (ДМО) (E10.3 / E11.3 / H36.0) (Раствор 114,3 мг/мл [1]; раствор 40 мг/мл [2])
• Ухудшение зрения, вызванное макулярным отёком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или её ветвей (ОВЦВС)) (H34.8) (Раствор 40 мг/мл [2])
• Ухудшение зрения, вызванное миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ) (H44.2) (Раствор 40 мг/мл [2])

• Гиперчувствительность к афлиберцепту;
• глазная или периокулярная (интра- или периокулярная) инфекция, в том числе активная или подозреваемая;
• активное тяжёлое внутриглазное воспаление;
• возраст до 18 лет (для раствора 40 мг/мл) [1,2].

• При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст.);
• у пациентов, перенёсших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
• у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (обширное и/или выраженное отслоение пигментного эпителия сетчатки);
• у пациентов с сахарным диабетом при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) более 12 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией (данные ограничены) [1,2].

Беременность. Данные о применении афлиберцепта у беременных женщин ограничены/отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (эмбрио-фетотоксичность). Несмотря на то, что системная экспозиция после внутриглазного введения афлиберцепта очень мала, препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата 114,3 мг/мл [1] и не менее 3 месяцев после последней инъекции препарата 40 мг/мл [2].

Лактация. Основываясь на очень ограниченных данных у человека, афлиберцепт может выделяться в грудное молоко в низких концентрациях; неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Афлиберцепт — молекула белка большого размера, и ожидается, что количество препарата, поступающее ребёнку с грудным молоком, будет минимальным. В качестве меры предосторожности не рекомендуется проводить грудное вскармливание во время применения препарата; риск для ребёнка не может быть исключён [1,2].

Нет данных о влиянии афлиберцепта на фертильность человека. Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола (отсутствие или нерегулярные менструации, связанные с изменениями уровня женских репродуктивных гормонов, изменение морфологии и подвижности сперматозоидов). Все изменения были обратимыми. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учётом очень низкой системной экспозиции [1,2].

Раствор для внутриглазного введения 114,3 мг/мл (нВМД и ДМО): Рекомендованная доза — 8 мг афлиберцепта (0,07 мл). Режим дозирования по показаниям нВМД и ДМО одинаковый. Лечение начинают с трёх последовательных ежемесячных инъекций, затем интервалы между инъекциями могут быть увеличены до 4 месяцев, а впоследствии — до 6 месяцев (режим «лечить и увеличивать интервал») при сохранении стабильных результатов по остроте зрения и/или анатомическим показателям. Наименьший интервал между двумя инъекциями в поддерживающей фазе составляет 2 месяца [1].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (нВМД): Рекомендованная доза — 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). Лечение начинают с трёх последовательных ежемесячных инъекций, после чего инъекцию выполняют через два месяца. В дальнейшем интервалы могут быть сохранены или увеличены в режиме «лечить и увеличивать интервал» (по 2 или 4 недели) [2].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (макулярный отёк вследствие ОЦВС/ОВЦВС): Рекомендованная доза — 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно (интервал не менее одного месяца) до достижения максимально возможной остроты зрения и/или отсутствия признаков активности заболевания (три и более последовательных ежемесячных инъекций), затем возможен режим «лечить и увеличивать интервал» [2].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (ДМО): Рекомендованная доза — 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). Терапию начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых пяти месяцев, после чего инъекции проводят каждые два месяца. Интервалы могут быть сохранены или установлены индивидуально (режим «лечить и увеличивать интервал», обычно по 2 недели) [2].

Раствор для внутриглазного введения 40 мг/мл (миопическая ХНВ): Рекомендованная доза — однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта (0,05 мл). При сохранении заболевания возможно введение дополнительных инъекций; интервал между двумя дозами — не менее одного месяца [2].

Способ применения (все формы): препарат предназначен только для внутриглазного (интравитреального) введения. Инъекции проводятся в асептических условиях квалифицированным врачом, имеющим опыт интравитреальных инъекций; иглу вводят на 3,5–4,0 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела. Сразу после введения контролируют внутриглазное давление и перфузию диска зрительного нерва. Каждый флакон используется для лечения одного глаза однократно [1,2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (сыпь, зуд, крапивница; в отдельных случаях тяжёлые анафилактические/анафилактоидные реакции) — Часто [1]; нечасто [2] [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта, внутриглазное давление выше нормы, отложения/плавающие помутнения в стекловидном теле, отслойка стекловидного тела, кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку, снижение остроты зрения, боль в глазу, субконъюнктивальное кровоизлияние, точечный кератит, ссадина/эрозия (микроэрозии) роговицы — Очень часто/часто [1,2]

Разрыв пигментного эпителия сетчатки, отслоение пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кортикальная/ядерная/субкапсулярная катаракта, затуманивание/помутнение в поле зрения, боль/кровоизлияние/раздражение в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отёк век, гиперемия/инъекция конъюнктивы — Часто/нечасто [1,2]

Отслоение сетчатки, разрыв сетчатки, увеит, ирит, иридоциклит, витрит (воспалительная реакция со стороны стекловидного тела), эндофтальмит, дефект эпителия роговицы, воспалительная реакция во влаге передней камеры, отёк роговицы, помутнение хрусталика — Нечасто [1,2]

Отёк роговицы, лентикулярные помутнения, дегенерация сетчатки, раздражение век, слепота, травматическая катаракта, гипопион — Редко [1,2]

Склерит — Частота неизвестна (Раствор 114,3 мг/мл [1])

Сосудистые нарушения

Артериальные тромбоэмболические события (инсульт, инфаркт миокарда), кровоизлияния вне органа зрения — потенциально связанные с системным ингибированием VEGF — Частота неизвестна [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 месяц; наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг. Передозировка с введением большего объёма раствора может приводить к повышению внутриглазного давления [1,2].

Лечение. В случае передозировки следует контролировать внутриглазное давление; при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции [1,2].

Специальных исследований лекарственных взаимодействий афлиберцепта не проводилось [1,2].

Фотодинамическая терапия вертепорфином

Сочетанное применение фотодинамической терапии (ФДТ) вертепорфином и афлиберцепта не изучалось, следовательно, профиль безопасности такой комбинации неизвестен [2].

Антитромботические препараты

В исследованиях III фазы при «влажной» форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты [2].

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко документировать торговое наименование и номер серии вводимого препарата [1,2].

Реакции, обусловленные интравитреальным введением. Интравитреальные инъекции связаны с развитием эндофтальмита, внутриглазного воспаления, отслойки сетчатки, разрыва сетчатки и травматической катаракты. Всегда следует соблюдать технику асептического проведения инъекций; пациентов следует информировать о необходимости немедленно сообщать о симптомах эндофтальмита (боль в глазу, покраснение, светобоязнь, затуманивание зрения) [1,2].

Повышенное внутриглазное давление. Наблюдались случаи кратковременного повышения внутриглазного давления в первые 60 минут после инъекций. Необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва. При плохо контролируемой глаукоме препарат не следует вводить при ВГД ≥ 30 мм рт. ст. [1,2].

Системные эффекты. После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF отмечались системные нежелательные явления, в том числе кровоизлияния вне органа зрения и артериальные тромбоэмболические события. Существует теоретический риск их связи с ингибированием VEGF [1,2].

Билатеральное введение и совместное применение с другими анти-VEGF препаратами. Безопасность и эффективность одновременного билатерального введения систематически не изучались; одновременное введение в оба глаза может повысить системную экспозицию и риск системных нежелательных явлений. Данные об одновременном применении с другими анти-VEGF препаратами ограничены [1,2].

Приостановление лечения. Лечение следует приостановить при снижении МКОЗ ≥ 30 букв, регматогенной отслойке сетчатки, макулярных перфорациях 3–4 стадии, разрыве сетчатки, субретинальном кровоизлиянии, затрагивающем центральную ямку (или ≥ 50 % области поражения), а также в течение 28 дней до и после интраокулярного хирургического вмешательства [1,2].

Препарат оказывает несущественное (слабое) влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных с инъекцией или процедурой обследования глаза. Пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами до достаточного восстановления зрительной функции [1,2].