Афатиниб (Afatinib)

Афатиниб — мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

Передача искажённого сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.

Фармакодинамические эффекты. На доклинических моделях опухолей, создаваемых путём нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19).

Резистентность. Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретённой резистентности к афатинибу; количественное содержание T790M аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация T790M обнаруживается примерно в 50 % случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на T790M, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.

Всасывание. После применения афатиниба внутрь максимальные концентрации (Cmax) афатиниба отмечались примерно через 2–5 часов. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения Cmax и AUC0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50 % (Cmax) и на 39 % (AUC0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 часов до приёма афатиниба и до 1 часа после приёма препарата значения AUCτ,ss уменьшались в среднем на 26 %. После приёма внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приёма внутрь составляет 92 %.

Распределение. Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95 %. В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Биотрансформация. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Приблизительно 2 % от величины дозы афатиниба метаболизировались FMO3 и путём CYP3A4-зависимого N-деметилирования. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

Элиминация. После приёма раствора внутрь, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4 % от величины дозы обнаруживалось в кале и 4,3 % — в моче. Неизменённый афатиниб составлял 88 % от величины выводящейся дозы. Конечный период полувыведения составляет 37 часов. Равновесная концентрация афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения.

Особые группы. При почечной недостаточности через почки выводится менее 5 % от однократной дозы афатиниба; экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина (у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью при СКФ 15–29 мл/мин экспозиция составляла 122 % для Cmax и 150 % для AUC0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами). Коррекции начальной дозы у пациентов с лёгкой, средней или тяжёлой почечной недостаточностью не требуется. У пациентов с лёгкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В) нарушениями функции печени экспозиция афатиниба была сходна со здоровыми испытуемыми; у пациентов с тяжёлыми нарушениями (класс С) фармакокинетика не изучалась. Значимого влияния возраста (28–87 лет) и расы не установлено. У пациентов с меньшей массой тела экспозиция выше (при 42 кг — на 26 % выше, при 95 кг — на 22 % ниже относительно 62 кг). У женщин концентрация афатиниба в плазме была на 15 % выше, чем у мужчин.

– Гиперчувствительность к афатинибу.

– Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

– Пациенты женского пола, с низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек (повышен риск диареи, сыпи/акне и стоматита).

– Пациенты с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе, а также использующие контактные линзы.

– Пациенты с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка.

– Пациенты с сопутствующими заболеваниями печени (рекомендуется периодическая проверка функции печени).

– Пациенты с факторами риска перфорации ЖКТ (одновременное применение кортикостероидов, НПВП или антиангиогенных средств, язвенные поражения ЖКТ и дивертикулёз в анамнезе, метастазы в кишечнике).

– Совместное применение с сильными ингибиторами гликопротеина-P, назначаемыми до приёма афатиниба.

Беременность. Исследований у беременных женщин не проводилось, потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Женщинам с сохранённой способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения; во время терапии и в течение по крайней мере 1 месяца после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если препарат используется во время беременности или беременность развивается во время использования препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Лактация. На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребёнка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Исследований фертильности с использованием афатиниба у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (НМРЛ с мутацией EGFR, ранее не получавшие ингибиторы тирозинкиназы EGFR): рекомендуемая доза 40 мг один раз в день.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (НМРЛ с мутацией EGFR, ранее получавшие ингибиторы тирозинкиназы EGFR): рекомендуемая доза 50 мг один раз в день.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (плоскоклеточный НМРЛ после терапии первой линии на основе соединений платины): рекомендуемая доза 40 мг один раз в день.

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. При хорошей переносимости начальной дозы 40 мг/день в течение первого цикла доза может быть увеличена до 50 мг/день; повторное повышение дозы после её снижения не проводится. При нежелательных реакциях (например, диарея >48 ч, сыпь >7 дней, реакции ≥3 степени тяжести по CTCAE) — перерыв в лечении до снижения степени тяжести до 0/1 и возобновление со снижением дозы на 10 мг; при непереносимости дозы 20 мг/день следует рассмотреть окончательную отмену препарата.

Коррекции начальной дозы при лёгкой, средней или тяжёлой (СКФ 15–29 мл/мин) почечной недостаточности не требуется; терапия не рекомендуется при СКФ <15 мл/мин или у пациентов на диализе. При лёгких и средней степени тяжести нарушениях функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция начальной дозы не требуется; при тяжёлых нарушениях (класс С) лечение не рекомендуется. Изменения дозы в зависимости от возраста, расы или пола не требуется.

Способ применения. Таблетки принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приёма пищи или спустя 3 часа после приёма пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой. Если приём целых таблеток невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды (с периодическим размешиванием в течение 15 минут) и приняты незамедлительно; дисперсия может вводиться через желудочный зонд. Если доза пропущена, её принимают в тот же день; если до следующей запланированной дозы осталось не более 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 недель. Нежелательными явлениями были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось тошнотой, рвотой, астенией, головокружением, головной болью, болями в животе и повышением активности амилазы (превышавшим верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза).

Лечение. Специфического антидота нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путём промывания желудка или вызвав рвоту.

Ингибиторы гликопротеина-P

Афатиниб является субстратом для гликопротеина-P. Афатиниб может безопасно комбинироваться с ингибиторами гликопротеина-P (такими как ритонавир) одновременно с приёмом или после приёма афатиниба. Если же сильные ингибиторы гликопротеина-P (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приёма афатиниба, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях препарат необходимо применять с осторожностью.

Индукторы гликопротеина-P

Сильные индукторы гликопротеина-P (включая, например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Оценка статуса мутации EGFR. Статус мутации EGFR должен быть установлен до начала лечения с использованием хорошо апробированного и надёжного метода, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея. Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид). При тяжёлой диарее может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии; при обезвоживании — внутривенное применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции. Пациентам, находящимся на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. В случае развития серьёзной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение нужно прервать или прекратить.

Интерстициальные болезни лёгких (ИБЛ). Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний, включая летальные. При остром начале и/или необъяснимом усилении лёгочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) приём препарата нужно прервать до завершения обследования; при подтверждении диагноза ИБЛ препарат следует отменить.

Перфорации ЖКТ. Отмечались случаи перфорации органов ЖКТ, в том числе с летальным исходом. У пациентов, у которых развивается перфорация ЖКТ, лечение должно быть окончательно прекращено.

Кератит. При появлении воспаления глаз, слезотечения, светобоязни, нечёткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. При подтверждении язвенного кератита лечение нужно прервать или прекратить.

Функция левого желудочка сердца. Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца перед назначением и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка.

Значительные нарушения функции печени. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени; при тяжёлых нарушениях функции печени лечение нужно прекратить.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Во время лечения возможно развитие нежелательных реакций со стороны органа зрения (конъюнктивит, сухость глаз, кератит), которые могут влиять на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.