Этоногестрел + Этинилэстрадиол (Aetonogestrelum+Aethinyloestradiolum)

Гормональное комбинированное контрацептивное средство. Этоногестрел — прогестаген, производное 19-нортестостерона, с высоким сродством к прогестероновым рецепторам органов-мишеней. Этинилэстрадиол — эстроген, широко применяемый в контрацептивах. Контрацептивный эффект обусловлен сочетанием факторов, важнейший — подавление овуляции. В клинических исследованиях индекс Перля (частота наступления беременности у 100 женщин за 1 год контрацепции) был сходен с показателями в сравнительных исследованиях КОК левоноргестрел/этинилэстрадиол 0,150/0,030 мг и дроспиренон/этинилэстрадиол 3/0,030 мг. Числовое значение индекса для этой комбинации в ОХЛП не приведено. Цикл становится регулярнее, болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений уменьшаются, что способствует снижению частоты железодефицитных состояний. При сравнении в течение 1 года у 1000 женщин с КОК левоноргестрел/этинилэстрадиол 0,150/0,030 мг частота прорывных кровотечений/мажущих выделений была значительно ниже, а кровотечения, возникающие только в перерыве, — чаще при применении кольца. Двухлетнее сравнение комбинации (n=76) с негормональной внутриматочной спиралью (n=31) не выявило влияния на минеральную плотность костной ткани. Эффективность и безопасность до 18 лет не изучались. Сравнительные дозы других препаратов — описание исследований, а не режимы этой комбинации.

Этоногестрел. Быстро всасывается через слизистую влагалища. Максимальная сывороточная концентрация около 1700 пг/мл достигается примерно через 1 неделю после введения кольца. Далее источник описывает небольшие колебания и медленное снижение примерно до 1600 пг/мл через 1 неделю, 1500 пг/мл через 2 недели и 1400 пг/мл через 3 недели.* Абсолютная биодоступность около 100%, выше пероральной. Концентрации в области шейки и внутри матки у небольшой группы женщин сопоставимы с пероральным препаратом дезогестрел 0,150 мг/этинилэстрадиол 0,020 мг.

Связывается с альбумином и ГСПГ; кажущийся объём распределения 2,3 л/кг. Метаболизируется по известному пути половых гормонов, кажущийся сывороточный клиренс около 3,5 л/ч; прямого взаимодействия с одновременно принимаемым этинилэстрадиолом не выявлено. Сывороточный уровень снижается двухфазно, терминальный период полувыведения около 29 ч. Выводится с метаболитами с мочой и желчью примерно 1,7:1; период полувыведения метаболитов около 6 дней.

* ОХЛП §5.2, с.21 одновременно указывает максимум 1700 пг/мл примерно через 1 неделю и снижение до 1600 пг/мл через 1 неделю. Оба значения/срока сохранены без самостоятельного изменения времени; вопрос эксперту зарегистрирован.

Этинилэстрадиол. Быстро всасывается через слизистую влагалища. Cmax около 35 пг/мл через 3 дня, затем 19 пг/мл через 1 неделю, 18 пг/мл через 2 и 3 недели. Абсолютная биодоступность примерно 56%, сопоставима с пероральной. Концентрации в шейке и внутри матки сопоставимы с препаратом дезогестрел 0,15 мг/этинилэстрадиол 0,02 мг.

В рандомизированном сравнении одного цикла у здоровых женщин AUC0–∞ этинилэстрадиола за месяц составила 10,9 нг×ч/мл для кольца (суточное высвобождение EE 0,015 мг), против 37,4 для пластыря норэлгестромин/EE (EE 0,02 мг/сут) и 22,5 для КОК левоноргестрел/EE (EE 0,03 мг/сут); различие статистически достоверно. Дозы сравнительных средств не являются новыми схемами этой комбинации.

Неспецифично связывается с альбумином; кажущийся объём распределения около 15 л/кг. Метаболизируется ароматическим гидроксилированием с образованием гидроксилированных/метилированных метаболитов, циркулирующих свободно или в сульфатных/глюкуронидных конъюгатах. Кажущийся клиренс около 35 л/ч. Снижение концентрации двухфазное; терминальный период полувыведения сильно варьирует, медиана около 34 ч. Не выводится неизменённым; метаболиты — почками и через кишечник с желчью 1,3:1, их период полувыведения около 1,5 суток.

Особые группы. Влияние заболеваний почек и печени на фармакокинетику не изучалось; при печёночной недостаточности возможен ухудшенный метаболизм половых гормонов. Этнические группы специально не изучались. До 18 лет эффективность/безопасность не изучены.

• Контрацепция у взрослых женщин репродуктивного возраста (безопасность и эффективность изучались у женщин в возрасте от 18 до 40 лет) (Система вагинальная терапевтическая)

Гиперчувствительность, тромбоз (в том числе тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия, инфаркт миокарда, инсульт), стенокардия, преходящие нарушения мозгового кровообращения, диабетическая ангиопатия, заболевания печени, панкреатит, мигрень с очаговой неврологической симптоматикой, гормонозависимые злокачественные опухоли, опухоли печени (в том числе в анамнезе), влагалищное кровотечение неясной этиологии, беременность (в том числе предполагаемая), период лактации.

Сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, аритмия, клапанные пороки сердца, болезнь Крона, язвенный колит, серповидноклеточная анемия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, эпилепсия, курение в сочетании с возрастом более 35 лет, длительная иммобилизация, обширные хирургические вмешательства, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки, врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), состояния, затрудняющие использование вагинального кольца (выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелый хронический запор).

Беременность и грудное вскармливание противопоказаны; при наступлении беременности кольцо удалить. Обширные эпидемиологические исследования половых гормонов до беременности/случайного приёма КОК в ранние сроки не выявили риска пороков развития или тератогенного действия. Это не отменяет противопоказание.

Небольшое клиническое исследование показало сходные внутриматочные концентрации гормонов при кольце и КОК; исходы беременностей при применении кольца в нём не описаны.

Эстрогены могут уменьшать объём и изменять состав грудного молока. Небольшие количества гормонов/метаболитов могут выделяться с молоком; доказательств отрицательного влияния на здоровье детей не получено, однако применение в период ГВ противопоказано.

Комбинация предназначена для предупреждения беременности. При прекращении для её наступления рекомендуется дождаться восстановления естественного менструального цикла, чтобы точнее рассчитать дату зачатия/родов.

Основной режим. Одна система с резервуаром этоногестрела 11 мг/этинилэстрадиола 3,474 мг (высвобождение 120/15 мкг за 24 ч соответственно) постоянно во влагалище 3 недели, затем перерыв 1 неделя и новое кольцо. Вводить/удалять в тот же день недели примерно в то же время (например, среда 22:00; удалить через 3 недели и в следующую среду 22:00 ввести новое). Кровотечение отмены обычно через 2–3 дня после удаления, может не закончиться к новому введению.

Начало и переходы.

Ситуация Порядок

Отклонения от режима.

Ситуация Порядок

Введение и удаление. Женщина может вводить самостоятельно после инструктажа. Выбрать удобное положение: стоя с приподнятой ногой, на корточках или лёжа. Извлечь из упаковки, сжать кольцо и одной рукой ввести до удобного положения, при необходимости другой развести половые губы; точное положение не определяет эффект. Оставить на 3 недели. Регулярно проверять наличие, например до/после полового акта. Для удаления подцепить указательным пальцем либо сжать указательным/средним и вытянуть; использованное кольцо поместить в пакет, держать недоступно детям/животным и выбросить.

При терапии индукторами микросомальных ферментов применять мужской презерватив одновременно и 28 дней после отмены; если сопутствующая терапия дольше 3 недель кольца — следующее без обычного интервала. При длительном лечении рассмотреть иной метод, не подверженный взаимодействию. Не применять совместно с диафрагмой, цервикальным колпачком или женским презервативом. Дети до 18 лет противопоказаны, данных нет; отдельные почечные/печёночные дозы и пороги рСКФ/КК не заданы. При тяжёлом заболевании печени действуют противопоказания.

Наиболее частыми реакциями в клинических исследованиях (5–6% женщин) были головные боли, вагинальные инфекции и выделения из влагалища. Ниже частоты таблицы и отдельно указанных реакций класса КГК сохранены в исходной области.

инфекции и инвазии

Вагинальная инфекция — Часто

Цервицит — Нечасто

Цистит — Нечасто

Инфекции мочевыводящих путей — Нечасто

нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Частота неизвестна

Ангионевротический отек (отек Квинке) — Частота неизвестна

Анафилаксия — Частота неизвестна

нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — Нечасто

Увеличение массы тела — Часто

Изменение инсулинорезистентности — Не указана в источнике; класс не присвоен

психические нарушения

Депрессия — Часто

Снижение либидо — Часто

Аффективная лабильность — Нечасто

Изменение настроения — Нечасто

Перепады настроения — Нечасто

Раздражительность — Нечасто

нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Мигрень — Часто

Головокружение — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Нарушение мозгового кровообращения — Не указана в источнике; класс не присвоен

нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Нечасто

нарушения со стороны сосудов

Приливы — Нечасто

Венозная тромбоэмболия* — Редко

Артериальная тромбоэмболия* — Редко

Повышение артериального давления — Нечасто

желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто

Тошнота — Часто

Вздутие живота — Нечасто

Диарея — Нечасто

Рвота — Нечасто

Запор — Нечасто

Панкреатит — Не указана в источнике; класс не присвоен

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Часто

Алопеция — Нечасто

Экзема — Нечасто

Кожный зуд — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Ухудшение симптомов наследственной и приобретенной форм ангионевротического отека — Частота неизвестна

Хлоазма — Частота неизвестна

нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто

Мышечные спазмы — Нечасто

Боль в конечностях — Нечасто

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Нечасто

Императивные позывы к мочеиспусканию — Нечасто

Поллакиурия — Нечасто

нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нагрубание молочных желез — Часто

Болезненность молочных желез — Часто

Генитальный зуд — Часто

Болезненное менструальноподобное кровотечение — Часто

Боль в области малого таза — Часто

Выделения из влагалища — Часто

Отсутствие менструальноподобных кровотечений — Нечасто

Дискомфорт в молочных железах — Нечасто

Увеличение молочных желёз — Нечасто

Уплотнение в молочной железе — Нечасто

Полип шейки матки — Нечасто

Кровотечение во время полового сношения — Нечасто

Диспареуния — Нечасто

Эктропион шейки матки — Нечасто

Фиброзно-кистозная мастопатия — Нечасто

Обильное менструальноподобное кровотечение — Нечасто

Предменструальноподобный синдром — Нечасто

Спазм мышц матки — Нечасто

Ощущение жжения во влагалище — Нечасто

Запах из влагалища — Нечасто

Вульвовагинальная боль — Нечасто

Вульвовагинальный дискомфорт — Нечасто

Сухость слизистой оболочки вульвы и влагалища — Нечасто

Галакторея — Редко

Местные реакции у партнера — Частота неизвестна

общие нарушения и реакции в месте введения

Дискомфорт в тазовой области — Нечасто

Утомляемость — Нечасто

Недомогание — Нечасто

Отёки — Нечасто

Ощущение инородного тела — Нечасто

Врастание вагинального кольца в ткани влагалища — Частота неизвестна

травмы, интоксикации и осложнения процедур

Дискомфорт при применении вагинального кольца — Часто

Выпадение вагинального кольца — Часто

Сложности при применении вагинального кольца — Нечасто

Повреждение влагалища, связанное с разрывом кольца — Частота неизвестна

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холецистит — Не указана в источнике; класс не присвоен

доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Доброкачественные опухоли печени — Не указана в источнике; класс не присвоен

Злокачественные опухоли печени — Не указана в источнике; класс не присвоен

* Для венозной и артериальной тромбоэмболии категория «Редко» основана на наблюдательных когортных исследованиях: ≥1/10 000–<1/1000 женщин-лет. Это частота на время наблюдения, а не процент всех пациенток. Для реакций «Частота неизвестна» исходный перечень основан на спонтанных сообщениях, точная частота не определяется. Общая классификация источника: очень часто >1/10; часто ≥1/100–<1/10; нечасто ≥1/1000–<1/100; редко ≥1/10000–<1/1000; очень редко <1/10000.

Местные реакции у партнёра включают сообщения о реакции пениса: боль, гиперемия, кровоподтёк, ссадины. Врастание кольца и повреждение влагалища при разрыве относятся к описанным осложнениям применения устройства.

Дополнительные реакции, описанные в §4.8/4.4 для класса КГК: панкреатит, холецистит, цереброваскулярные нарушения, доброкачественные/злокачественные опухоли печени, хлоазма и изменение инсулинорезистентности. Для шести дополнительных строк, не имеющих индивидуального класса для этой комбинации, он не присвоен. Указание §4.4 на редкие доброкачественные и ещё более редкие злокачественные опухоли при КОК сохранено в §24; оно не преобразовано в новый класс частоты для данного кольца. Хлоазма уже имеет табличную частоту «неизвестна» и не продублирована. Экзогенные эстрогены могут вызывать/ухудшать ангионевротический отёк при наследственных формах; таблица дополнительно охватывает приобретённые формы.

Канонические СОК некоторых записей собственного перечня отличаются от группировки исходной таблицы: дискомфорт в тазовой области, раздражительность, увеличение массы тела и повышение АД. Клинический смысл и частоты сохранены, источник и соответствия раскрыты в паспорте/вопросах эксперту.

Серьёзные последствия передозировки гормональных контрацептивов не описаны. Возможны тошнота, рвота, небольшое вагинальное кровотечение у молодых девушек. Антидота нет; дальнейшее лечение симптоматическое.

Взаимодействия могут приводить к прорывным кровотечениям/снижению контрацепции; перед сочетанием изучить инструкции сопутствующих препаратов.

Средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени (фенитоин — N03AB02; фенобарбитал — N03AA02; примидон — N03AA03; бозентан — C02KX01; карбамазепин — N03AF01; рифампицин — J04AB02; окскарбазепин — N03AF02; топирамат — N03AX11; фелбамат — N03AX10; гризеофульвин — D01BA01; ритонавир — J05AE03; эфавиренз — J05AG03; зверобоя трава — N06AX25)*. Печёночные индукторы, прежде всего ферментов CYP, могут повышать клиренс половых гормонов, снижать плазменные концентрации и контрацептивную эффективность, вызывать прорывные кровотечения. Источник называет фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин; возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин; некоторые ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир), ННИОТ (эфавиренз), препараты Hypericum perforatum. Индукция возможна через несколько дней, максимум обычно через несколько недель, после отмены может сохраняться около 28 дней. Не все препараты класса и не все изоферменты объявлены одинаковыми. Рекомендация: Сообщить о снижении эффективности; мужской презерватив во время сопутствующей терапии и 28 дней после. Если терапия продолжается после 3 недель кольца — следующее без обычного перерыва. При длительном лечении выбрать альтернативный метод, не подверженный этому взаимодействию. Диафрагму, цервикальный колпачок или женский презерватив вместе с кольцом не применять.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз (J05AE; ритонавир — J05AE03; нелфинавир — J05AE04). Некоторые препараты/многие комбинации могут увеличивать или уменьшать концентрации прогестагена (включая этоногестрел — активный метаболит дезогестрела) либо эстрогена; иногда суммарный эффект клинически значим. Ритонавир отдельно упомянут среди возможных индукторов, нелфинавир — как пример комбинаций с двунаправленным эффектом; это не единый эффект всех схем. Рекомендация: Ознакомиться с инструкцией сопутствующего препарата. Если схема индуцирует микросомальные ферменты — соблюдать барьерный метод во время лечения и 28 дней после, порядок смены кольца/альтернативы как выше.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (J05AG; эфавиренз — J05AG03; невирапин — J05AG01). Некоторые препараты/комбинации увеличивают или уменьшают плазменные концентрации гормонов, иногда с клинически значимым итогом. Эфавиренз назван среди возможных индукторов; невирапин — пример схем с возможным двунаправленным изменением. Рекомендация: Проверять инструкцию конкретной схемы. Для индуцирующей терапии — дополнительные барьерные меры во время и 28 дней после, смена кольца без обычного интервала при продолжении курса и рассмотрение альтернативы при длительном лечении.

Боцепревир и телапревир (боцепревир — J05AP03; телапревир — J05AP02). Некоторые комбинации лечения гепатита С, например с боцепревиром/телапревиром, могут повышать или понижать концентрацию эстрогена/прогестагена; суммарный эффект иногда клинически значим. Рекомендация: Определять взаимодействие по инструкции конкретной сопутствующей схемы, не предполагать одинаковое направление эффекта. Для схем с индукцией — рекомендации дополнительных методов/интервала как для индукторов.

Ингибиторы CYP3A4 (СФГ 50). Совместное применение сильных (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или средних (флуконазол, дилтиазем, эритромицин) ингибиторов CYP3A4 может повышать сывороточную концентрацию эстрогена/прогестагена, включая этоногестрел. Описание относится к названным сильным/средним ингибиторам, не утверждает одинакового эффекта всех слабых препаратов группы. Рекомендация: Учитывать возможное повышение концентраций и инструкцию сопутствующего средства; конкретная коррекция дозы или запрет в ОХЛП не даны.

Противогрибковые препараты для интравагинального применения (группа не найдена в справочниках). При совместном интравагинальном применении, включая противогрибковые препараты, сообщалось о разрыве кольца. Одновременно фармакокинетические исследования не выявили влияния противогрибковых средств на контрацептивную эффективность и безопасность. Эти наблюдения относятся к разным свойствам: физическому осложнению и фармакокинетическому результату; ни одно не исключено. Рекомендация: Проверять целостность/наличие кольца. При разрыве ввести новое; при выпадении соблюдать время и барьерные меры из §18. Специальной коррекции дозы не приведено.

Антибиотики для интравагинального применения (группа не найдена в справочниках). Сообщалось о разрыве кольца при одновременном применении интравагинальных препаратов, включая антибиотики. Системный антибиотический класс не объявлен противопоказанным на основании этого сообщения. Рекомендация: Учитывать сообщения о разрыве; при повреждении/выпадении — новое кольцо и порядок §18. Иные специальные рекомендации не приведены.

Лубриканты для интравагинального применения (группа не найдена в справочниках). Лубриканты упомянуты среди интравагинальных средств, при совместном применении с которыми сообщалось о разрыве кольца. Точный механизм и величина риска не установлены. Рекомендация: Контролировать целостность; при разрыве новое кольцо, при выпадении — действия §18.

Спермицидные средства (группа не найдена в справочниках). Фармакокинетические исследования не выявили влияния одновременного применения спермицидов на контрацептивную эффективность и безопасность комбинации. Рекомендация: Дополнительных специальных рекомендаций по коррекции режима в ОХЛП не представлено.

Циклоспорин (L04AD01). Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарств; плазменные/тканевые концентрации циклоспорина могут повышаться. Изофермент и степень изменения для него в этом описании не уточнены. Рекомендация: Учитывать возможное повышение концентраций; точный график контроля/коррекция дозы не приведены.

Ламотриджин (N03AX09). Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарств; плазменные/тканевые концентрации ламотриджина могут снижаться. Изофермент и величина изменения в ОХЛП не уточнены. Рекомендация: Учитывать возможное снижение концентраций; конкретная коррекция дозы/контроль в ОХЛП не заданы.

Дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир (J05AP52). В клинических исследованиях этой комбинации с рибавирином или без него у принимающих этинилэстрадиол чаще повышалась АЛТ более 5 ВГН. Одновременное применение прямо противопоказано в §4.3. Рекомендация: Прекратить гормональное кольцо до начала схемы, перейти на другой метод (например только прогестаген/негормональный). Возобновить примерно через 2 недели после завершения.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир (J05AP53). §4.4 описывает повышение АЛТ >5 ВГН для комбинации с дасабувиром или без него и необходимость прекращения кольца до такой терапии. Формальное противопоказание §4.3 отдельно называет схему с дасабувиром; область каждого положения сохранена. Рекомендация: Не применять одновременно: прекратить кольцо до лечения, альтернативная контрацепция; возобновить примерно через 2 недели после завершения.

Глекапревир и пибрентасвир (J05AP57). Одновременное применение некоторых иных схем гепатита С, например глекапревира/пибрентасвира, может увеличивать риск повышения АЛТ. Конкретный порог, частота, механизм и отдельное формальное противопоказание этой схемы в источнике не заданы. Рекомендация: Учитывать возможный риск повышения АЛТ и инструкцию сопутствующей схемы; не переносить автоматически форму запрета/величину >5 ВГН с другой комбинации.

* Состав группы индукторов собран экспертно из названных в ОХЛП МНН/АТХ; наличие кода отдельного средства не означает, что у всех препаратов сходного класса одинаковая активность или направление взаимодействия.

Тромбоз и тромбоэмболия. Любые КГК повышают риск ВТЭ/АТЭ (ТГВ, ТЭЛА, инфаркт, цереброваскулярные нарушения), хотя заболевания редки. Наименьший риск ВТЭ у препаратов с левоноргестрелом, норгестиматом или норэтистероном; другие, включая данную комбинацию, могут повышать его в 2 раза. Риск повышен при первом начале и возобновлении после перерыва ≥4 недель, максимален в первый год. Более рискованный КГК выбирать после обсуждения с женщиной, убедившись в понимании риска, её факторов и максимального риска первого года. ВТЭ может угрожать жизни/приводить к смерти (1–2% случаев). Крайне редко при КГК описаны тромбозы печёночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен/артерий или сосудов сетчатки.

Симптомы ТГВ: односторонний отёк ноги/по ходу вены, боль/дискомфорт только стоя или при ходьбе, местное тепло, покраснение/изменение цвета кожи. Симптомы ТЭЛА: затруднённое/учащённое дыхание, внезапный кашель, в том числе с кровохарканьем, острая боль в груди с возможным усилением при глубоком вдохе, тревога, сильное головокружение, частое/нерегулярное сердцебиение. Неспецифические одышка/кашель могут быть ошибочно приняты за менее тяжёлую респираторную инфекцию.

АТЭ может вызвать инсульт, окклюзию или инфаркт и угрожать жизни/привести к смерти. Симптомы инсульта: внезапная слабость/утрата чувствительности лица или конечностей, особенно односторонне; спутанность; сильная/длительная беспричинная головная боль; одно-/двусторонняя потеря зрения; нарушения речи/понимания, походки, равновесия/координации, головокружение; внезапная потеря сознания/обморок с судорогами или без. Иная сосудистая окклюзия: внезапная боль, отёк и лёгкая синюшность конечностей, острый живот. Инфаркт: боль/дискомфорт, давление, тяжесть, сжатие/распирание в груди/за грудиной с иррадиацией в спину, челюсть, руку, эпигастрий; холодный пот, тошнота, рвота/головокружение, резкая слабость, тревога/одышка, частое/нерегулярное сердцебиение.

При сочетании/выраженности факторов риски могут взаимно усиливаться более простого суммирования; при этом комбинация противопоказана. Риск увеличивают возраст, курение (особенно >35 лет и с количеством сигарет), близкий семейный анамнез <50 лет, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), дислипопротеинемия, гипертензия, мигрень, клапанные пороки, фибрилляция предсердий. При подозрении на наследственную/приобретённую предрасположенность необходим профильный осмотр для решения о КГК. Длительная иммобилизация, серьёзная операция, операция на ногах/обширная травма требуют прекращения КГК; перед плановой операцией минимум за 4 недели, не возобновлять в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Даже временная иммобилизация (авиаперелёт >4 ч) может быть риском, особенно с другими факторами. Роль варикоза/поверхностного тромбофлебита остаётся спорной; учитывать повышенный послеродовой риск.

Нарушения периферического кровообращения возможны при диабете, СКВ, ГУС, болезни Крона/язвенном колите, серповидноклеточной анемии. Учащение/утяжеление мигрени, способное предшествовать цереброваскулярным нарушениям, требует немедленного прекращения КГК. Биомаркеры предрасположенности перечислены в §14/28. Риск тромбоза при беременности/после родов выше, чем при низкодозовых КГК (<0,05 мг этинилэстрадиола). При подозреваемой/подтверждённой ВТЭ/АТЭ немедленно прекратить; использовать эффективную контрацепцию, поскольку кумариновые антикоагулянты тератогенны.

Опухоли. Главный риск рака шейки — ВПЧ. Длительный приём КОК эпидемиологически связан с дополнительным риском, но роль скрининга, сексуального поведения, числа партнёров и более редких барьерных средств/причинная связь неясны. Эпидемиологических данных риска рака шейки именно для кольца нет. Метаанализ 54 исследований показал небольшое повышение относительного риска рака молочной железы 1,24 при КОК; после отмены он постепенно снижается за 10 лет. До 40 лет рак редок, дополнительное число случаев невелико относительно общего риска; у использующих КОК чаще диагностируются ранние стадии. Возможны ранняя диагностика, биологический эффект или оба фактора. Эти сведения о КОК не выданы за доказанный количественный риск данного кольца.

При КОК редко описаны доброкачественные, ещё реже злокачественные опухоли печени, иногда с угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечением. При острой боли в верхней части живота, гепатомегалии/признаках внутрибрюшного кровотечения учитывать опухоль в дифференциальной диагностике.

Гиперчувствительность. Описаны ангионевротический отёк и анафилаксия; при подозрении прекратить и лечить соответственно. Эстрогены способны вызывать/ухудшать наследственный и приобретённый ангиоотёк.

Гепатит С. При исследовании омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него у принимающих этинилэстрадиол чаще было повышение АЛТ >5 ВГН. Прекратить комбинацию до лечения и перейти на другой метод, например только прогестаген/негормональный. Возобновление приблизительно через 2 недели после окончания. Аналогичные сведения с рибавирином или без него и риск АЛТ при глекапревире/пибрентасвире — в §21.

Другие состояния. При гипертриглицеридемии/семейном анамнезе может повышаться риск панкреатита. Небольшое повышение АД при КГК описано часто, клинически значимое — редко; при стойком значимом повышении прекратить и лечить гипертензию. После нормализации АД на терапии возможно продолжение. Холестатическая желтуха/зуд, желчные камни, порфирия, СКВ, ГУС, хорея Сиденгама, герпес беременных и снижение слуха при отосклерозе развивались/усугублялись при беременности и КГК, но связь с КГК не доказана. ОписаныКрон/язвенный колит на фоне КГК. При остром/хроническом заболевании печени может потребоваться отмена до нормализации её функции. Рецидив холестатической желтухи/зуда, впервые возникших при беременности или прежних половых гормонах, требует прекращения. Эстрогены/прогестагены могут менять инсулинорезистентность/толерантность к глюкозе; при диабете на низкодозовых КГК коррекция гипогликемических средств обычно не нужна, но необходимо тщательное наблюдение. При склонности к хлоазме (особенно хлоазма беременных в анамнезе) избегать длительного солнца/УФ.

Кольцо. При выпадении шейки, цистоцеле/ректоцеле или тяжёлом хроническом запоре возможны неправильное введение/выпадение. Очень редко кольцо ошибочно вводили в уретру/возможно мочевой пузырь: при симптомах цистита учитывать это. Описан вагинит; влияния его лечения на эффективность кольца и обратного влияния кольца на терапию вагинита клинически не установлены. Очень редко кольцо прилипало к слизистой и требовало удаления медработником; при обрастании тканью иногда разрезали кольцо без рассечения влагалища.

Обследование. До первого назначения/возобновления собрать анамнез, включая семейный, гинекологически исключить беременность. Измерить АД, обследовать молочные железы/малый таз, выполнить цитологию шейки и необходимые лабораторные исследования для исключения противопоказаний/снижения риска. Частота/характер индивидуальны, осмотры не реже 1 раза в 6 месяцев. Ознакомить женщину с инструкцией и необходимостью её соблюдения. Кольцо не защищает от ВИЧ/СПИДа/других ИППП. Нарушенный режим или взаимодействия, снижающие этоногестрел, могут снижать контрацепцию.

Кровотечения. Возможны ациклические мажущие выделения/прорывные кровотечения. Если они появились после регулярных циклов при правильном применении, гинекологически исключить органическую патологию/беременность; возможно диагностическое выскабливание. При правильном режиме при отсутствии кровотечения отмены беременность маловероятна; при нарушении режима либо отсутствии два цикла подряд беременность исключить. Возможные фармакологические эффекты и степень воздействия гормонов на партнёров-мужчин через ткани пениса не исследованы.

Разрыв/выпадение. В редких случаях кольцо разрывалось. Его сердцевина твёрдая: содержимое остаётся интактным, высвобождение существенно не меняется. Описаны связанные повреждения влагалища; обычно кольцо выпадает, при разрыве ввести новое. Выпадение возможно при неправильном введении, извлечении тампона, половом акте, тяжёлом/хроническом запоре; проверять наличие до/после контакта, при выпадении следовать §18. Тампоны не меняют всасывание гормонов, но могут случайно извлечь кольцо.

На основании фармакодинамического профиля не оказывает или незначительно влияет на способность управлять транспортом и работать с механизмами.