Диэтиловый эфир (Aether diaethylicus)
Общая информация
Клинико-фармакологическая группа
Формы выпуска и дозировки
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Фармакодинамика
Центральная нервная система. Диэтиловый эфир является средством для ингаляционной общей анестезии с большой широтой терапевтического действия [1, 2]. Вызывает дозозависимое угнетение ЦНС: при концентрации 2–4 об.% обеспечивает анальгезию и выключение сознания, при 5–8 об.% — поверхностную общую анестезию, при 10–12 об.% — глубокую общую анестезию [1, 2]. Ингаляционная общая анестезия легко управляема и относительно безопасна [1, 2]. Период вводной анестезии продолжителен (12–20 минут) [1, 2]. Пробуждение наступает через 20–40 минут после прекращения подачи эфира диэтилового, полное устранение угнетения сознания происходит через несколько часов [2]. Частое вдыхание паров эфира вызывает лекарственную зависимость [1, 2].
Сердечно-сосудистая система. Эфир оказывает прямое депрессивное (отрицательное инотропное) воздействие на миокард — снижает сократимость миокарда, однако этот эффект компенсируется повышением концентрации катехоламинов (норадреналина и адреналина) в крови [1, 2]. В отличие от галотана, трихлорэтилена и циклопропана эфир диэтиловый не повышает чувствительность миокарда к адреналину и норадреналину [2]. Вследствие стимуляции симпато-адреналовой системы уменьшается объём циркулирующей крови и плазмы примерно на 10% [1, 2].
Дыхательная система. При применении в высоких концентрациях (10–25 об.%) в период вводной анестезии пары эфира оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки дыхательных путей, что может спровоцировать кашель, гиперсекрецию бронхиальных желёз, ларингоспазм [1, 2]. Для снижения гиперсекреции перед анестезией рекомендуется введение атропина или других холиноблокирующих средств [1, 2].
Опорно-двигательный аппарат (скелетная мускулатура). Эфир вызывает выраженное расслабление скелетной мускулатуры [1, 2]. Миорелаксирующий эффект не устраняется антихолинэстеразными средствами (ингибиторами холинэстеразы) [1, 2]. Применение периферических недеполяризующих миорелаксантов потенцирует миорелаксацию и позволяет значительно снизить необходимую концентрацию эфира — до 2–4 об.% при поддержании анестезии [2].
Пищеварительная система. Вследствие стимуляции симпато-адреналовой системы отмечается ослабление перистальтики кишечника [1, 2]. Вызывает временное (не более 24 часов) угнетение функции печени [1, 2].
Мочевыделительная система. Вызывает временное (не более 24 часов) угнетение функции почек [1, 2].
Фармакокинетика
Жидкость для ингаляций. Различий между источниками существенных нет.
При ингаляционном введении эфир всасывается в кровь и проникает в головной мозг [1, 2]. Относительно низкая растворимость эфира в крови обусловливает постепенное нарастание альвеолярной концентрации в начальной стадии общей анестезии и постепенное её снижение при прекращении поступления препарата в организм [1, 2].
Почти весь эфир выводится из организма в неизменённом виде через дыхательные пути; незначительная часть выводится почками [1, 2]. Запах эфира в выдыхаемом воздухе может сохраняться в течение суток и более [1, 2].
Примечание: количественные фармакокинетические параметры (биодоступность, объём распределения, Т½, Cmax и т.д.) в анализируемых инструкциях не приведены. Скорость распределения в ЦНС определяется системой «лёгкие → кровь → ЦНС» и зависит преимущественно от коэффициента распределения кровь/газ (2,1), что обусловливает сравнительно медленное начало и окончание действия относительно современных галогенсодержащих анестетиков.
Применение
Показания
Жидкость для ингаляций. Различий между лекарственными формами нет. Незначительные различия в формулировках между источниками указаны ниже.
- Ингаляционная общая анестезия (в основном при кратковременных хирургических вмешательствах) по открытой (капельно), полуоткрытой, полузакрытой и закрытой системам [1, 2].
- Поддержание общей анестезии при проведении комбинированной общей анестезии с применением психотропных (психоактивных) лекарственных средств и периферических миорелаксантов [1, 2].
Примечание: согласно инструкции производителя ПХФК ОАО "Медхимпром" имеются отличия в части детализации систем подачи. Инструкция явно перечисляет все четыре системы (открытая капельно, полуоткрытая, полузакрытая, закрытая). Инструкция производителя ООО "Кузбассоргхим" в разделе показаний не конкретизирует системы подачи. Различие носит технический, а не клинический характер.
Противопоказания
– Гиперчувствительность (повышенная индивидуальная чувствительность) к препарату.
– Острые воспалительные заболевания дыхательных путей.
– Внутричерепная гипертензия (черепно-мозговая гипертензия).
– Артериальная гипертензия.
– Сердечная недостаточность (хроническая сердечная недостаточность [2]).
– Печёночная недостаточность.
– Почечная недостаточность.
– Сахарный диабет.
– Кахексия.
– Ацидоз.
– Необходимость проведения электрокоагуляции или использования электроножа в ходе хирургического вмешательства (взрывоопасность).
Примечание: Различия между инструкциями: инструкция ООО «Кузбассоргхим» [1] указывает «острые воспалительные заболевания верхних дыхательных путей» и объединяет артериальную гипертензию и сердечную недостаточность в одну позицию. Инструкция ПХФК ОАО «Медхимпром» [2] указывает «острые заболевания дыхательных путей» (без уточнения «верхних»), а артериальную гипертензию и хроническую сердечную недостаточность разграничивает. Также в инструкции [1] используется термин «черепно-мозговая гипертензия», в инструкции [2] — «внутричерепная гипертензия».
С осторожностью
Раздел «С осторожностью» явно представлен только в инструкции ПХФК ОАО «Медхимпром» [2]:
– Операции на челюстно-лицевой области (вследствие взрывоопасности паров эфира) [2].
– Масочная общая анестезия с применением только эфира (без комбинации с другими агентами) [2].
– Детский возраст [2].
– Беременность [2].
– Период лактации [2].
Примечание: Инструкция ООО «Кузбассоргхим» [1] раздела «С осторожностью» не содержит. Приведённые позиции сформулированы на основании инструкции [2] и сведений, содержащихся во всех разделах анализируемых инструкций.
Беременность и лактация
В период беременности и кормления грудью препарат следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для беременной или кормящей матери превышает потенциальный риск для плода и новорождённого [1].
Примечание: согласно инструкции производителя ПХФК ОАО "Медхимпром" имеются отличия. Беременность и период лактации включены в раздел "С осторожностью" без развёрнутого описания [2]. Инструкция ООО "Кузбассоргхим" [1] посвящает данной теме отдельный раздел с критерием соотношения польза/риск. Оба источника указывают на необходимость осторожного применения в период беременности и лактации.
Фертильность
Примечание: в анализируемых инструкциях [1, 2] данные о влиянии эфира диэтилового на фертильность (как мужскую, так и женскую) отсутствуют. Информация сформулирована на основании всех разделов инструкций.
Рекомендации по применению
При полуоткрытой системе дозирование осуществляется путём регуляции концентрации паров эфира во вдыхаемой смеси [1, 2]:
- 2–4 об.% — поддержание анальгезии и выключение сознания;
- 5–8 об.% — поверхностная общая анестезия;
- 10–12 об.% — глубокая общая анестезия;
- до 20–25 об.% — концентрации, которые могут потребоваться для введения в анестезию.
Ингаляционная общая анестезия эфиром не должна проводиться глубже III стадии наркоза (уровень III₁–III₂ хирургической стадии) [1, 2].
Применение периферических миорелаксантов позволяет значительно усилить расслабление мышц и уменьшить необходимое для анестезии количество эфира диэтилового — до 2–4 об.% (для поддержания общей анестезии при полуоткрытой системе) [2].
Побочные эффекты
| Системно-органный класс (СОК) согласно ВОЗ/MedDRA | Нежелательная лекарственная реакция | Частота возникновения* |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель [1, 2] | Неизвестно |
| Гиперсекреция бронхиальных желёз [1, 2] | Неизвестно | |
| Ларингоспазм [1, 2] | Неизвестно | |
| Бронхоспазм [2] | Неизвестно | |
| Нарушение лёгочной вентиляции [2] | Неизвестно | |
| Учащение или угнетение дыхания вплоть до остановки [1, 2] | Неизвестно | |
| Пневмония (в т.ч. бронхопневмония) в послеоперационном периоде [1, 2] | Неизвестно | |
| Бронхит, ларингит, трахеит в послеоперационном периоде [1] | Неизвестно | |
| Диффузионная аноксия (при длительном применении в высоких концентрациях) [2] | Неизвестно | |
| Отёк лёгких [1] | Неизвестно | |
| Нарушения со стороны сердца | Тахикардия [1, 2] | Неизвестно |
| Брадикардия [2] | Неизвестно | |
| Аритмии [2] | Неизвестно | |
| Остановка сердца [2] | Неизвестно | |
| Нарушения со стороны сосудов | Повышение артериального давления [1, 2] | Неизвестно |
| Снижение артериального давления [2] | Неизвестно | |
| Коллапс [2] | Неизвестно | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота [1, 2] | Неизвестно |
| Рвота [1, 2] | Неизвестно | |
| Гиперсаливация [2] | Неизвестно | |
| Снижение тонуса и моторики ЖКТ / паралитический илеус (при длительной анестезии) [1, 2] | Неизвестно | |
| Снижение секреции желчи [1] | Неизвестно | |
| Транзиторная желтуха [2] | Неизвестно | |
| Повышение активности «печёночных» трансаминаз [2] | Неизвестно | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Психомоторное возбуждение [1, 2] | Неизвестно |
| Судороги (преимущественно у детей) [2] | Редко | |
| Сонливость в послеоперационном периоде [2] | Неизвестно | |
| Депрессия в послеоперационном периоде [2] | Неизвестно | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Снижение клубочковой фильтрации [1, 2] | Неизвестно |
| Снижение диуреза [1, 2] | Неизвестно | |
| Альбуминурия [2] | Неизвестно | |
| Нарушения обмена веществ и питания | Метаболический ацидоз [1, 2] | Неизвестно |
| Гипоальбуминемия [2] | Неизвестно | |
| Гипогаммаглобулинемия [2] | Неизвестно | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Кровоточивость [2] | Неизвестно |
* Классификация частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций согласно ВОЗ/ICH: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; неизвестно — частота не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Примечание: в анализируемых инструкциях [1, 2] количественные данные о частоте возникновения нежелательных реакций не приводятся, за исключением указания "редко" для судорог у детей [2]. Для всех остальных нежелательных реакций частота обозначена как "Неизвестно" (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Согласно инструкции производителя ООО "Кузбассоргхим" побочные эффекты перечислены единым нерубрифицированным списком; систематизация по СОК выполнена на основании инструкции ПХФК ОАО "Медхимпром" [2] с дополнениями из [1]. Нежелательные реакции, указанные только в одной из инструкций, обозначены соответствующей ссылкой.
Передозировка
Симптомы.
При острой ингаляционной интоксикации: головная боль, тошнота, боль в пояснице, возбуждение, неадекватное поведение; затем — общая слабость (астения), сонливость, потеря сознания. Дыхание редкое, поверхностное; цианоз, акроцианоз; тахикардия, пульс нитевидный; зрачки максимально расширены (выраженный мидриаз); снижение артериального давления, остановка сердца [1, 2].
При хронической интоксикации: потеря аппетита, тошнота (редко — рвота), запоры, апатия, бледность кожных покровов, головная боль, головокружение, непереносимость алкоголя (этанола) [1, 2].
Лечение.
- Немедленное прекращение подачи эфира [1, 2].
- Удаление пострадавшего из зоны действия токсического соединения на свежий воздух или в хорошо проветриваемое помещение [1].
- Ингаляции увлажнённым кислородом, щелочные масляные ингаляции; при упорном кашле — дионин (этилморфина гидрохлорид) [1] / этилморфин, кодеин [2].
- Внутривенно: 20–30 мл 40% раствора декстрозы с 5 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты [1, 2]; аналептические средства [1, 2]: камфора (20% раствор), кофеин-бензоат натрия (10% раствор), никетамид (1–2 мл) или другие аналептики [1].
- При необходимости — седативные лекарственные средства [1, 2].
- При угнетении дыхания — искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) по показаниям с учётом возможного токсического отёка лёгких [1, 2].
- При остановке сердца — непрямой массаж сердца по показаниям [1, 2].
- При случайном попадании эфира в желудочно-кишечный тракт: вызвать рвоту, промыть желудок (8–10 л воды или 2% раствора натрия гидрокарбоната), дать выпить мелко растолчённый активированный уголь (2–3 столовые ложки), вызвать повторную рвоту, а через 10–15 минут дать солевое слабительное. В дальнейшем — симптоматическая терапия [1, 2].
Взаимодействия
Миорелаксанты. Эфир диэтиловый усиливает действие периферических миорелаксантов [1]. Согласно инструкции ПХФК ОАО «Медхимпром» [2], данное взаимодействие уточнено применительно к недеполяризующим миорелаксантам. Применение миорелаксантов позволяет усилить расслабление мускулатуры и значительно уменьшить количество необходимого для анестезии эфира (до 2–4 об. % при полуоткрытой системе) [2]. (Примечание: инструкция [1] использует более широкое понятие «периферические миорелаксанты», тогда как инструкция [2] уточняет — «недеполяризующие миорелаксанты»; клинически значимым является взаимодействие именно с недеполяризующими агентами.)
Закись азота (динитроген оксид). Значение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) эфира снижается при одновременном применении закиси азота [1] / динитроген оксида [2]. В практике иногда начинают введение в анестезию с помощью динитроген оксида, а эфир используют для поддержания общей анестезии [2].
Средства, угнетающие ЦНС. Эфир диэтиловый угнетает ЦНС при взаимодействии с психотропными препаратами [1], анксиолитиками, антипсихотическими [2], седативными и снотворными лекарственными средствами, усиливая их действие.
Барбитураты. С целью уменьшения возбуждения общую анестезию эфиром диэтиловым часто применяют после вводной анестезии барбитуратами [2].
Атропин и холиноблокирующие средства. Для уменьшения вызываемых рефлекторных реакций и ограничения секреции слизи дыхательных путей перед общей анестезией необходимо вводить атропин или другие холиноблокирующие средства [1]. Данное сочетание является обязательной премедикацией.
Ингибиторы холинэстеразы (антихолинэстеразные средства). Миорелаксирующее действие эфира не устраняется ингибиторами холинэстеразы. Данное взаимодействие клинически значимо при попытке нейтрализовать миорелаксацию.
Особые указания
Эфир диэтиловый должен применяться только персоналом, обученным для проведения общей анестезии.
Ингаляционная общая анестезия эфиром диэтиловым не должна проводиться глубже III стадии наркоза (уровень III₁–III₂ по [1], III стадия по [2]).
При подаче больших концентраций эфира (10–25 об. %) в период вводной общей анестезии раздражающее влияние высоких концентраций паров эфира может привести к появлению кашля, слюнотечения, ларингоспазма, выраженным нарушениям гемодинамики. В этой связи вводная общая анестезия эфиром в настоящее время применяется редко. С целью уменьшения возбуждения общую анестезию эфиром диэтиловым часто применяют после вводной анестезии барбитуратами; иногда начинают введение в анестезию с помощью динитроген оксида, а эфир используют для поддержания общей анестезии [2].
Для уменьшения вызываемых рефлекторных реакций и снижения гиперсекреции слизи железами дыхательных путей перед анестезией необходимо вводить атропин или другие холиноблокирующие средства [1].
Расслабление скелетной мускулатуры, вызванное эфиром, не устраняется применением антихолинэстеразных средств (ингибиторов холинэстеразы).
Частое вдыхание паров эфира вызывает лекарственную зависимость.
Взрывоопасность: пары эфира с воздухом, кислородом и закисью азота (динитроген оксидом) образуют в определённых концентрациях взрывоопасную смесь. Предельно допустимая концентрация паров эфира в воздухе рабочей зоны равна 300 мг/м³. При проведении общей анестезии эфиром по закрытой системе необходимо соблюдать меры, предупреждающие возможность взрыва.
Хранение и использование: эфир для общей анестезии следует хранить во флаконах из оранжевого стекла с плотно притёртой пробкой (плотно закрытыми [1]), так как под действием воздуха, света и повышенной температуры эфир разлагается с образованием вредных примесей (перекиси, альдегиды, кетоны [2]), вызывающих сильное раздражение слизистой дыхательных путей. Для проведения общей анестезии следует применять эфир только из флаконов, открытых непосредственно перед операцией [2].
Примечание: Инструкция ПХФК ОАО «Медхимпром» [2] уточняет: после вскрытия флакона препарат следует использовать в течение 4 недель. Инструкция ООО «Кузбассоргхим» [1] данного ограничения не содержит. Также, согласно инструкции [2], по истечении каждых 6 месяцев хранения эфир для наркоза проверяют на соответствие требованиям Государственной фармакопеи на наличие примесей.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
В анализируемых инструкциях специальный раздел о влиянии на способность управлять транспортными сре дствами и механизмами отсутствует.
Исходя из механизма действия препарата (ингаляционный общий анестетик, вызывающий потерю сознания, угнетение ЦНС, послеоперационные сонливость и депрессию) и условий применения (только в условиях стационара, под контролем медицинского персонала), управление транспортными средствами и работа с механизмами во время и непосредственно после общей анестезии абсолютно исключены.