Адалимумаб (Adalimumab)

Механизм действия. Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и нейтрализует биологическую функцию ФНО за счёт блокады взаимодействия с поверхностными клеточными рецепторами к ФНО р55 и р75. Также адалимумаб модулирует биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при значении IC₅₀ = 0,1–0,2 нмоль/л) [1,2].

Клиническая эффективность и безопасность. После лечения наблюдалось быстрое снижение уровня острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ)) и уровня цитокинов (ИЛ-6) в сыворотке крови по сравнению с исходными значениями у пациентов с ревматоидным артритом (РА). Уровень матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3) в сыворотке крови, вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща, также снизился. У пациентов отмечалось, как правило, улучшение гематологических признаков хронического воспаления. Быстрое снижение уровня СРБ наблюдалось также у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом. У пациентов с болезнью Крона отмечалось уменьшение числа клеток, экспрессирующих маркеры воспаления толстой кишки, в том числе значительное снижение экспрессии ФНО-α; эндоскопические исследования показали признаки заживления слизистой оболочки кишечника [1,2].

Всасывание. После подкожного введения однократной дозы 40 мг адалимумаба наблюдалось медленное всасывание и распределение с достижением максимальной концентрации в сыворотке крови примерно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба после подкожного введения однократной дозы 40 мг, рассчитанная на основании данных трёх исследований, составила 64%. После внутривенного введения однократных доз в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозе [1,2].

Распределение. После введения дозы 0,5 мг/кг (~40 мг) объём распределения (Vss) находился в пределах от 5 до 6 литров. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом колебалась в пределах от 31 до 96% относительно концентрации в сыворотке крови. После подкожного введения 40 мг один раз в две недели у взрослых пациентов с РА средняя минимальная равновесная концентрация составила около 5 мкг/мл (без сопутствующего лечения метотрексатом) и от 8 до 9 мкг/мл (при сопутствующем лечении метотрексатом) [1,2].

Биотрансформация. Как и другие терапевтические моноклональные антитела (IgG), адалимумаб подвергается протеолитической деградации до пептидов и аминокислот; метаболизм с участием изоферментов цитохрома P450 не характерен [1,2].

Элиминация. После введения дозы 0,5 мг/кг (~40 мг) клиренс находился в пределах от 11 до 15 мл/ч, средняя терминальная фаза полувыведения составила около двух недель. В ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных более чем у 1300 пациентов с РА, была выявлена тенденция к более высокому кажущемуся клиренсу при увеличении массы тела. После учёта весовых различий пол и возраст оказывали минимальный эффект на клиренс адалимумаба. Более низкий уровень свободного адалимумаба в сыворотке крови отмечался у пациентов с обнаруживаемыми антителами к адалимумабу [1,2].

Особые группы пациентов. Исследования у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводились. Отличий в эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось; коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется [1,2].

• Гиперчувствительность к адалимумабу.
• Детский возраст до 18 лет (кроме пациентов с 2 лет с ювенильным идиопатическим артритом, с 6 лет с болезнью Крона, с 6 лет с активным энтезит-ассоциированным артритом, с 4 лет с хроническим бляшечным псориазом, с 12 лет с активным гнойным гидраденитом, с 2 лет с неинфекционным передним увеитом, с 5 лет с язвенным колитом).
• Инфекционные заболевания, в том числе туберкулёз.
• Совместный приём с антагонистами ФНО или другими генно-инженерными биологическими противоревматическими препаратами (например, анакинра и абатацепт).
• Сердечная недостаточность средней или тяжёлой степени (III/IV функциональный класс по классификации NYHA).

• Пациенты с рецидивирующей инфекцией в анамнезе или с состояниями, предрасполагающими к развитию инфекций, в том числе при сопутствующем применении иммунодепрессантов.
• Пациенты с латентным туберкулёзом или контактом с туберкулёзом в анамнезе.
• Пациенты — носители вируса гепатита B.
• Пациенты с лёгкой сердечной недостаточностью (класс I/II по NYHA).
• Пациенты с уже существующими или недавно возникшими демиелинизирующими нарушениями центральной или периферической нервной системы.
• Пациенты со злокачественной опухолью в анамнезе.
• Пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких и пациенты с заядлым курением (повышенный риск злокачественных опухолей).
• Пациенты пожилого возраста (повышенная частота серьёзных инфекций).
• Сопутствующее лечение азатиоприном/6-меркаптопурином (риск Т-клеточной лимфомы печени и селезёнки).

Беременность. Женщинам с сохранённой способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения; во время терапии и в течение по крайней мере 5 месяцев после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции. В исследовании эмбрио- и фетотоксического действия на яванских макаках в дозах до 100 мг/кг признаков негативного воздействия на плод не выявлено. Данные проспективного когортного исследования (257 женщин с РА или болезнью Крона) не демонстрируют повышенного риска неблагоприятных исходов беременности. Адалимумаб является ингибитором ФНО-альфа, его применение во время беременности может повлиять на иммунный ответ у новорождённых; адалимумаб может проникать через плаценту. Применять адалимумаб во время беременности следует только при очевидной необходимости. Младенцам, которые подвергались воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется введение живых вакцин в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери [1,2].

Лактация. Ограниченные данные указывают, что адалимумаб выводится с грудным молоком в очень низких концентрациях (от 0,1 до 1% от уровня в сыворотке крови матери). Иммуноглобулины G при пероральном поступлении подвергаются протеолитическому расщеплению в кишечнике и обладают низкой биодоступностью, что позволяет предположить маловероятность системного воздействия на новорождённого при грудном вскармливании. Пользу грудного вскармливания следует рассматривать с учётом клинической необходимости лечения у матери [1,2].

Долгосрочные исследования адалимумаба на животных для оценки влияния на фертильность не проводились [1,2].

Общие положения: Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения препаратов, содержащих моноклональные антитела. Препарат вводят подкожно в область бедра или живота; места инъекций следует чередовать. Препарат не следует смешивать в одном шприце или флаконе с другими лекарственными препаратами [1,2].

Ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит (взрослые): 40 мг подкожно один раз в две недели. У некоторых пациентов с РА, не получающих метотрексат, дополнительный эффект может быть достигнут при увеличении кратности до 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Болезнь Крона (взрослые): 160 мг в 1 день (4 инъекции по 40 мг в день или по 2 инъекции по 40 мг в течение 2 дней), через 2 недели (15 день) — 80 мг, ещё через 2 недели (29 день) — поддерживающая доза 40 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Язвенный колит (взрослые): начальная (индукционная) доза 160 мг исходно и 80 мг через 2 недели; поддерживающая доза 40 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Хронический бляшечный псориаз и псориаз ногтей (взрослые): начальная доза 80 мг; поддерживающая доза 40 мг 1 раз в две недели, начиная через неделю после начальной дозы [1,2].

Активный гнойный гидраденит (взрослые): начальная доза 160 мг в 1 день, на 15 день — 80 мг, с 29 дня — 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Увеит (взрослые): начальная доза 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через неделю после начальной дозы [1,2].

Болезнь Бехчета, интестинальная форма (взрослые): начальная доза 160 мг, через 2 недели — 80 мг, через 4 недели — поддерживающая терапия 40 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Ювенильный идиопатический артрит (дети с 2 лет): от 10 до 30 кг — 20 мг 1 раз в 2 недели; ≥ 30 кг — 40 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Энтезит-ассоциированный артрит (дети с 6 лет): от 15 до 30 кг — 20 мг 1 раз в 2 недели; ≥ 30 кг — 40 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Болезнь Крона (дети 6–17 лет): < 40 кг — 80 мг в первый день, 40 мг через 2 недели, далее 20 мг 1 раз в 2 недели; ≥ 40 кг — 160 мг в первый день, 80 мг через 2 недели, далее 40 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Хронический бляшечный псориаз (дети 4–17 лет): от 15 до 30 кг — начальная доза и доза через 1 неделю по 20 мг, далее 20 мг 1 раз в 2 недели; ≥ 30 кг — начальная доза и доза через 1 неделю по 40 мг, далее 40 мг 1 раз в 2 недели [1,2].

Активный гнойный гидраденит (дети с 12 лет, масса ≥ 30 кг): 80 мг (стартовая доза), далее 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через одну неделю после стартовой дозы [1,2].

Увеит (дети с 2 лет): масса < 30 кг — 20 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом; масса ≥ 30 кг — 40 мг 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом [1,2].

Язвенный колит (дети 5–17 лет): < 40 кг — 80 мг в первый день, 40 мг через 2 недели, далее 40 мг 1 раз в 2 недели или 20 мг 1 раз в неделю; ≥ 40 кг — 160 мг в первый день, 80 мг через 2 недели, далее 80 мг 1 раз в 2 недели или 40 мг 1 раз в неделю [1,2].

Способ применения: подкожно. Если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. В ходе клинических исследований какие-либо явления дозоограничивающей токсичности не наблюдались. Самой высокой оцениваемой дозой являлась многократная внутривенная доза 10 мг/кг, примерно в 15 раз превышающая рекомендуемую дозу [1,2].

Лечение. Специфического антидота нет. Рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия, наблюдение за состоянием пациента [1,2].

Метотрексат. Образование антител к адалимумабу было ниже при одновременном назначении адалимумаба с метотрексатом в сравнении с монотерапией. Введение адалимумаба без метотрексата приводило к повышению образования антител, ускорению клиренса и снижению эффективности адалимумаба [1,2]. Рекомендация: Комбинация рациональна; при ряде показаний (увеит у детей) метотрексат назначается совместно. Контролировать эффективность и безопасность терапии.

Анакинра. Противопоказано применять адалимумаб в комбинации с анакинрой. В ходе клинических исследований наблюдались случаи серьёзных инфекций при одновременном применении анакинры с другим антагонистом ФНО (этанерцептом) без дополнительного клинического эффекта; аналогичная токсичность может наблюдаться при применении анакинры в комбинации с адалимумабом [1,2].

Абатацепт. Противопоказано применять адалимумаб в комбинации с абатацептом. Одновременное введение с другими биологическими БПВП или антагонистами ФНО не рекомендуется ввиду возможного повышенного риска развития инфекций, в том числе серьёзных, и других потенциальных фармакологических взаимодействий [1,2].

Другие антагонисты ФНО и генно-инженерные биологические противоревматические препараты. Одновременное применение адалимумаба с другими антагонистами ФНО противопоказано (повышенный риск серьёзных инфекций и других фармакологических взаимодействий) [1,2].

Живые вакцины. Пациенты, принимающие адалимумаб, могут пройти сопутствующую вакцинацию, за исключением живых вакцин. Не рекомендуется введение живых вакцин младенцам, подвергнутым воздействию адалимумаба в утробе матери, в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности [1,2].

Инфекции. Пациенты, принимающие антагонисты ФНО, более подвержены развитию серьёзных инфекций. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления инфекций, в том числе туберкулёза, до начала, во время и после окончания лечения. Поскольку полное выведение адалимумаба может занимать до четырёх месяцев, наблюдение необходимо продолжать в течение данного периода. Не следует начинать лечение у пациентов с активной инфекцией, пока она не будет вылечена [1,2].

Туберкулёз. До начала терапии следует провести оценку на наличие активного или латентного туберкулёза у всех пациентов (туберкулиновая кожная проба и рентген грудной клетки). При диагностировании латентного туберкулёза необходимо провести противотуберкулёзное профилактическое лечение до начала применения адалимумаба. При активном туберкулёзе терапию начинать нельзя [1,2].

Реактивация гепатита B. Перед началом лечения пациентам необходимо выполнить тест на инфекцию ВГВ. Носителей ВГВ следует тщательно наблюдать на наличие признаков активной инфекции в течение всего периода терапии и нескольких месяцев после её прекращения [1,2].

Неврологические осложнения. Применение антагонистов ФНО редко связывают с новым развитием или обострением демиелинизирующих заболеваний центральной и периферической нервной системы. Следует проявлять осторожность у пациентов с такими нарушениями [1,2].

Злокачественные новообразования. Нельзя исключать возможный риск образования лимфомы, лейкемии и других злокачественных опухолей. Отмечены редкие случаи Т-клеточной лимфомы печени и селезёнки, особенно при сопутствующем лечении азатиоприном или 6-меркаптопурином. Пациенты должны проходить обследование на наличие немеланомного рака кожи [1,2].

Гематологические реакции. Сообщалось о редких случаях панцитопении и апластической анемии. При появлении признаков (постоянная лихорадка, кровоподтёки, кровотечение, бледность) пациентам следует немедленно обратиться к врачу [1,2].

Хроническая сердечная недостаточность. Препарат противопоказан при сердечной недостаточности средней или тяжёлой степени; с осторожностью применять при лёгкой сердечной недостаточности. При развитии новых или ухудшении симптомов лечение должно быть прекращено [1,2].

Аллергические реакции. В случае возникновения анафилактической или другой серьёзной аллергической реакции введение препарата следует незамедлительно прекратить [1,2].

Аутоиммунные процессы. Лечение может привести к образованию аутоиммунных антител. При симптомах волчаночно-подобного синдрома и положительном результате теста на антитела к двухцепочечной ДНК дальнейшее лечение проводить не следует [1,2].

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, так как на фоне его применения могут наблюдаться головокружение и нарушение зрения [1,2].